Europa aposta forte na computação

O i inicia hoje a publicação de uma coluna semanal de docentes do Instituto Superior Técnico sobre temas da actualidade de Ciência e Tecnologia. Começa hoje o presidente do Técnico

Numa declaração assinada no passado mês de Março, integrada nas comemorações dos 60 anos do tratado de Roma, sete países europeus, entre os quais Portugal, assinaram uma declaração que define como objectivo que a União Europeia venha a ter dois dos supercomputadores mais poderosos do mundo em 2023.

Os supercomputadores são usados, principalmente, para simular sistemas físicos complexos e para processar grandes volumes de informação. Investigadores do IST, assim como de outras universidades portuguesas, têm utilizado regularmente alguns dos grandes supercomputadores mundiais para estudar diversos fenómenos físicos de grande importância científica. Entre os fenómenos estudados estão a simulação de ondas gravíticas (previstas por Einstein e só recentemente detectadas), a interação entre plasmas e lasers (com muitas aplicações em energia e saúde), o comportamento de sais em estado líquido (importantes para a tecnologia de baterias), o estudo do escoamento de fluidos turbulentos (com aplicações no projecto de veículos) e a análise dos resultados das colisões de partículas efectuadas no CERN (que levou à descoberta do Bosão de Higgs).

Estas actividades dos cientistas portugueses justificam a razão pela qual Portugal foi um dos sete países a assinar a declaração, em conjunto com a Alemanha, França, Itália, Espanha, Holanda e Luxemburgo. Atualmente, nenhum dos dez computadores mais poderosos do mundo está em países da União Europeia, embora um deles esteja na Suíça. Os outros nove estão na China, Estados Unidos e Japão. A iniciativa europeia em computação de elevado desempenho (High Performance Computing) pretende recolocar a União Europeia no grupo de países que controla os computadores mais poderosos do mundo desenvolvendo, até 2023, dois supercomputadores (exascale machines), mais de dez vezes mais poderosos que os atualmente existentes, cada um deles com a capacidade de executar um trilião de operações por segundo, ou seja, 10 elevado a 18 (um 1 seguido de 18 zeros) operações por segundo.

Para além das aplicações científicas, os supercomputadores permitem que empresas e instituições possam inovar de forma mais competitiva, projectando sistemas mais eficientes, seguros e eficazes. As aplicações da supercomputação são muitos vastas, e incluem a simulação de modelos climáticos, a observação da Terra, o projecto de novos veículos energeticamente eficientes, a simulação de novas formas de produzir energia e o estudo e projecto de novos materiais.

Uma das aplicações mais desafiantes é a modelação e simulação do funcionamento do cérebro humano. Num projecto europeu em curso, de grande dimensão, o Human Brain Project (em que Portugal também participa), pretende-se exactamente modelar e simular, com precisão, partes significativas de cérebros animais e humanos, o que permitirá ajudar a perceber como se desenvolvem as doenças neurodegenerativas. Subsistemas com mais de uma dezena de milhar de neurónios foram já simulados neste projecto, usando para tal o supercomputador que existe na Suíça. Estima-se que o cérebro humano tenha aproximadamente 100 mil milhões de neurónios, cada um deles ligado a milhares de outros neurónios, através de sinapses. O número de sinapses num cérebro humano é assim estimado ser da ordem dos 1000 biliões, aproximadamente um 1 seguido de 15 zeros. É usual, por isso, dizer-se que o cérebro humano é tão complexo que nunca poderá ser compreendido. Porém, uma máquina exascale poderá usar mais de 1000 operações por segundo para simular cada sinapse dum cérebro humano, o que significa que terá, em princípio, capacidade suficiente para fazer a simulação em tempo real, usando modelos adequados. Porém, passarão ainda muitos anos até que possamos ter modelos suficientemente precisos do cérebro humano para que tal simulação possa ser fidedigna e útil para a ciência.

Professor do Departamento de Eng. Informática do IST

Presidente do Instituto Superior Técnico

Fonte: https://ionline.sapo.pt/artigo/560996/-europa-aposta-forte-na-computacao

Identificar causa da ataxia é um desafio, mas tarefa crucial, diz estudo

Identificar a causa subjacente e estabelecer um diagnóstico de ataxia é crucial, já que estão disponíveis algumas terapias para alguns casos de ataxias imuno-mediadas ou geneticamente adquiridas. Uma revisão de todos os diagnósticos entre uma grande amostra de pacientes revelou que as ataxias familiares, incluindo a ataxia de Friedreich, representavam apenas uma pequena proporção de todos os pacientes com este tipo de condição.

A ataxia causada pelo glúten foi o diagnóstico mais comum entre os casos esporádicos. Dado que a condição pode ser melhorada evitando o consumo de alimentos que contenham glúten, a constatação ilustra a importância de um diagnóstico preciso.

Enquanto o estudo mostrou que a próxima geração de sequenciamento (NGS) ajudaram a estabelecer um diagnóstico médico, uma grande proporção de pacientes permanecem sem diagnóstico.

O estudo, "Causas de ataxia cerebelosa progressiva: avaliação prospetiva de 1500 Doentes", mapeou as anomalias médicas que causam ataxia em todos os pacientes que foram avaliados num centro especializado em ataxia no Reino Unido. O relatório foi publicado no Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.

A ataxia em si não é um diagnóstico, mas sim um conjunto de sintomas que surgem por causa de uma doença subjacente. Em muitos casos, encontrar a razão para a degeneração do cerebelo - a região do cérebro que permite às pessoas se moverem de uma forma harmoniosa e coordenada - é um desafio. Às vezes, os médicos não conseguem identificar a causa.

Para obter uma melhor imagem das causas subjacentes da ataxia na população, os investigadores do Hospital Real Hallamshire, no Reino Unido, examinaram os resultados de trabalho de diagnóstico no centro de ataxia, dos últimos 20 anos.

Os resultados mostraram que apenas 20% dos doentes tinham um tipo hereditário da condição, com a ataxia de Friedreich sendo o mais comum (encontrada em 22% do grupo).

Entre aqueles com doença esporádica, a ataxia causada pelo glúten foi encontrada num quarto dos pacientes. Quase tantos pacientes não tinham qualquer causa identificável. O terceiro diagnóstico mais comum foi a ataxia racionada com o álcool - uma condição que surge após o consumo, prolongado e excessivo de álcool.

A atrofia múltipla do sistema, uma doença neurodegenerativa rara que afeta várias regiões do cérebro, foi encontrada em 11% dos pacientes de ataxia. O restante dos pacientes desenvolveu a doença, como resultado de uma série de causas diferentes, cada um afetando apenas uma pequena percentagem de pacientes.

Durante os primeiros tempos num período de 20 anos, apenas estavam disponíveis testes para a ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa e atrofia dentato-rubro-palido-luisiana (DRPLA). O número de testes foram aumentando gradualmente, mas só em 2014 é que houve acesso a métodos NGS para análise genética.

Desde então, a 146 pacientes foram avaliados com testes genéticos com 42 genes diferentes. Dos pacientes testados, 71 pacientes tinham um histórico familiar da doença. Além disso, 33 tinham ataxia esporádica de início precoce e 42 tinham ataxia esporádica de início tardio.

Apenas 32% de todos os pacientes obtiveram um diagnóstico como resultado de um rastreio genético. A identificação da causa genética era mais provável entre os pacientes com doença hereditária.

Tudo dito, pode ser feito um diagnóstico em 63% de todos os pacientes sem diagnóstico estabelecido de ataxia de Friedreich.

"As ataxias imuno-mediadas são comuns. Os avanços nos testes genéticos melhoraram significativamente o diagnóstico de pacientes suspeitos de terem uma ataxia genética. Fazer um diagnóstico das causas da ataxia é essencial devido a potenciais intervenções terapêuticas para algumas ataxias imunes e genéticas", concluíram os investigadores.

(artigo traduzido por Fátima d’Oliveira)

Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/03/23/ataxia-diagnosis-a-challenging-but-crucial-task-study-finds/

Investigadores identificam células estaminais que podem ser reprogramadas

Um estudo importante: o Professor Thomas Preiss de ANU JCSMR (Escola de Investigação Médica John Curtin da Universidade Nacional Australiana), que esteve envolvido num projeto internacional investigando células estaminais. Foto: Graham Tidy

Os cientistas, incluindo alguns de Canberra (Austrália), identificaram um novo tipo de célula estaminal que é mais fácil de cultivar e manipular como parte de um grande estudo detalhando as mudanças que as células sofrem à medida que são reprogramadas em células estaminais.

Especialistas de todo o mundo, incluindo alguns da Escola de Investigação Médica John Curtin da Universidade Nacional Australiana (Austrália), realizaram o estudo mais detalhado de como as células especializadas do corpo podem ser reprogramadas para ser como as células do embrião.

"O principal objetivo com este trabalho é desenvolver terapias na medicina regenerativa, que é uma abordagem terapêutica em que se acaba, em última instância, por substituir células, tecidos ou órgãos que estão a falhar num paciente com peças de substituição que são feitas em laboratório a partir de células do próprio paciente ou a partir de células estaminais geneticamente muito semelhantes", disse o professor Thomas Preiss da ANU JCSMR.

O Professor Preiss disse que se espera que a investigação possa ajudar a acelerar o desenvolvimento de tratamentos para muitas doenças.

"Há uma série de doenças, onde os tecidos são danificados ou células são perdidas. Variam de doenças neurodegenerativas a lesões medulares, acidentes vasculares cerebrais (AVC), diabetes, doenças sanguíneas e renais e, em última análise, talvez, até mesmo as doenças cardíacas", disse ele.

"Eu não estou a dizer que a nossa publicação permite imediatamente qualquer destas terapias, mas estamos a trabalhar na base molecular de compreender o processo de produção de células que seriam úteis para este tipo de terapia."

Cinquenta especialistas em tecnologias de biologia das células estaminais e genómica têm estado envolvidos no Projeto Grandioso que mapeou o processo molecular detalhado envolvido na geração de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS).

Desde 2012 que a descoberta vencedora do Prémio Nobel, de que as células do corpo podem, em princípio, ser estimuladas para se tornarem células iPS, tem havido um aumento na investigação para entender melhor a reprogramação das células iPS.

"Desde então, a corrida tem sido a tornar esse processo mais eficiente para que possa ser mais económico como base para a terapia e também para atender às preocupações de segurança em torno do método original no qual as células iPS eram feitas", Professor Preiss.

"O nosso trabalho é fornecer um nível de detalhe molecular sem precedentes sobre este processo de reprogramação, o que acontece durante esse processo.”

"Compreender o processo é o primeiro passo para ser capaz de controlá-lo melhor, tornando-o mais eficiente e mais seguro."

O Professor Preiss disse que um novo tipo de célula estaminal que pode ser criada em laboratório, também tinha sido descoberta.

"Essa célula estaminal, que está relacionada com as células iPS, é molecularmente distinta e tem propriedades diferentes", disse ele.

"Algumas das propriedades são potencialmente vantajosas para uma abordagem da medicina regenerativa".

O Professor Preiss disse que o novo tipo de célula estaminal que foi identificada, era mais fácil de cultivar e manipular o que ajudaria "nos esforços de investigação de fármacos e modelagem da doença em laboratório".

O Professor Preiss descreveu a investigação como "ciência básica com uma promessa muito clara para a terapia médica futura".

O consórcio do Projeto Grandioso publicará cinco trabalhos na Nature e Nature Communications.

Os investigadores da ANU contribuíram com ideias, dados e análises para quatro dos trabalhos e coordenaram esforços com outros contribuintes australianos.

Fonte: http://www.watoday.com.au/act-news/researchers-identify-stem-cells-that-can-be-reprogrammed-20141210-124522.html

Neurodegeneração molecular: biologia básica e vias das doenças

Robert Vassar e Hui Zheng

Resumo

O campo da investigação na neurodegeneração foi avançando rapidamente ao longo dos últimos anos e tem proporcionado intrigantes novas perspetivas sobre as funções fisiológicas normais e papéis patogénicos duma vasta gama de moléculas associadas a várias doenças neurodegenerativas devastadoras, incluindo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, amiotrófica esclerose lateral (ELA), demência fronto-temporal, doença de Huntington e síndroma de Down. Desenvolvimentos recentes também têm facilitado os esforços iniciais para traduzir descobertas pré-clínicas em direção a novas abordagens terapêuticas e ensaios clínicos em seres humanos. Estes desenvolvimentos recentes são revistos na atual Série Revista sobre "Neurodegeneração Molecular: Biologia Básica e Vias das Doenças" numa série de manuscritos que cobrem temas apresentados na Terceira Conferência Internacional sobre Neurodegeneração Molecular: "Biologia básica e vias das doenças ", realizada em Cannes, na França, em Setembro de 2013.

Texto

Em Setembro de 2013, a Terceira Conferência Internacional sobre Neurodegeneração Molecular: "Biologia básica e vias das doenças" foi realizada em Cannes, França. A conferência de três dias reuniu cientistas de todo o mundo para apresentar e discutir os resultados das suas investigações mais recentes sobre as funções fisiológicas normais e mecanismos patológicos das vias moleculares que são relevantes para as doenças neurodegenerativas (Figura 1). A atual série revista na revista, intitulada "Neurodegeneração Molecular: Biologia Básica e Vias das Doenças", pretende representar não só as descobertas científicas apresentadas durante a conferência, mas também para refletir sobre o estado atual, num determinado campo. As séries revistas serão compostas dum formato de submissão, em que os manuscritos dos oradores da conferência serão exibidos em intervalos regulares na revista.

A Terceira Conferência Internacional sobre Neurodegeneração Molecular: "Biologia básica e vias das doenças" - Cannes, França. A Conferência contou com 179 delegados de todo o mundo para apresentar e discutir as investigações mais recentes sobre as funções fisiológicas normais e mecanismos patológicos das vias moleculares que são relevantes para as doenças neurodegenerativas.

 

 

A conferência cobriu uma grande variedade de tópicos relacionados com a neurodegeneração nos níveis genéticos, moleculares, celulares, fisiológicos, comportamentais e de sistemáticos, e com uma perspetiva translacional de mover descobertas a partir de modelos pré-clínicos para ensaios clínicos humanos. Nas sessões analisou-se as seguintes áreas de investigação da neurodegeneração:

• A genética da AD e outras doenças neurodegenerativas

• A estrutura e as funções fisiológicas normais das moléculas envolvidas na neurodegeneração

• Novos mecanismos moleculares da AD, PD, ALS, FTD, DS, e HD

• Mecanismos da neurotoxicidade na PD, AD e outras tauopatias

• Novas abordagens terapêuticas para as doenças neurodegenerativas

Os mecanismos moleculares da neurodegeneração foram os temas dominantes da conferência. Alguns destaques incluíram novos olhares sobre a patogénese da AD fornecida por análises genéticas revelando novos genes fator de risco para a AD, como o CD33 e o TREM2, envolvidos na imunidade inata. Um conhecimento mais profundo das estruturas e funções fisiológicas normais da APP e as enzimas α-, β- e γ-secretase que processam a APP estão a auxiliar o desenvolvimento de terapias modificadoras da doença para a AD, que têm como alvo o peptídeo Aβ neurotóxico. Estudos intrigantes têm revelado novas moléculas envolvidas na neurodegeneração, como a C9ORF72 na ALS e FTD, e começam a lançar luz sobre seus papéis patogênicos. Novos olhares sobre a propagação semelhante ao prion do Aβ e patologias tau na AD e α-sinucleína na PD também foram feitos. Além disso, estudos inovadores dos mecanismos de neurotoxicidade revelaram papéis para micro-RNAs, fatores de transcrição e moléculas traficantes na AD. Novas terapias baseadas em muitas destas descobertas ainda estão em desenvolvimento, como os anticorpos anti-tau para a AD e outras tauopatias.

Em resumo, esta série revista tem como objetivo encapsular os temas discutidos na Terceira Conferência Internacional sobre a Neurodegeneração Molecular e proporcionar conhecimento de um vasto leque de áreas em investigação na neurodegeneração. É esperança dos editores que o conhecimento transmitido na série revista irá fornecer informação de qualidade aos leitores e estimular novos avanços científicos na neurodegeneração molecular que pode algum dia trazer um fim a essas doenças neurodegenerativas devastadoras.

Abreviaturas

Aβ: Beta-amilóide; AD: doença de Alzheimer; ALS: esclerose lateral amiotrófica (ELA); APP: proteína precursora amilóide; C9ORF72: cromossoma 9 aberto de leitura 72; CD33: conjunto de diferenciação 33; DS: síndrome de Down; FTD: demência frontotemporal; HD: doença de Huntington; PD: doença de Parkinson; TREM2: Disparo recetor expresso em células mielóides 2.

Fonte: http://www.molecularneurodegeneration.com/content/9/1/34

Caracterização celular, molecular e funcional dos ratos transgénicos YAC (yeast artificial chromosome – cromossoma artificial de levedura), modelos da Ataxia de Friedreich

Sara Anjomani Virmouni, Chiranjeevi Sandi, Sahar Al-Mahdawi, Mark A. Pook

Resumo

Background

A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, causada por uma mutação na expansão da repetição GAA dentro do intrão 1 do gene FXN. Nós já estabelecemos e realizámos caracterizações preliminares de vários cromossomas artificiais de levedura (YAC) humanos FXN em ratos transgénicos modelos da FRDA contendo expansões repetidas GAA, Y47R (9 repetições GAA), YG8R (90 e 190 repetições GAA) e YG22R (190 repetições GAA).

Metodologia / Principais Descobertas

Nós agora relatamos caracterização celular, molecular e funcional prolongada destes ratos modelo transgênicos YAC FXN. A análise do número de cópias do transgene FXN nos ratos FRDA demonstrou que as linhas Y47R e YG22R, cada uma, tinham uma única cópia do transgene FXN, enquanto que a linha YG8R tinha duas cópias. Os locais de integração individuais de todos os transgenes foram confirmados por hibridação fluorescente in situ (FISH), a análise de cromossomas em metafase e interfase. Foram identificadas deficiências funcionais significativas, juntamente com um grau de intolerância à glicose e hipersensibilidade à insulina, em ratos FRDA YG8R e YG22R, em comparação com Y47R e ratos de controlo tipo selvagem. Também verificaram maior instabilidade somática das repetições GAA no cerebelo e cérebro dos ratos YG22R e YG8R, juntamente com níveis significativamente reduzidos de mRNA FXN e proteína no cérebro e fígado de YG8R e YG22R, em comparação com Y47R.

Conclusões / Importância

Juntos, esses estudos fornecem uma caracterização detalhada dos nossos modelos de ratos transgênicos YAC FRDA baseados na expansão da repetição GAA, que vai ajudar as investigações sobre os mecanismos da doença FRDA e sua terapia

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Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0107416

As células estaminais podem estar mais difundidas e ter maior potencial do que inicialmente se previa

Com a infinidade de investigações e estudos publicados sobre células estaminais na última década, muitos diriam que a definição de células estaminais está bem estabelecida e comummente acordada. No entanto, um artigo na edição de Julho de 2014 do The FASEB Journal sugere que os cientistas apenas arranharam a superfície, no que respeita a compreender a natureza, fisiologia e localização destas células. Especificamente, o artigo sugere que as células estaminais embrionárias e pluripotentes induzidas podem não ser a única fonte a partir da qual se podem desenvolver as três camadas germinativas no corpo humano (nervos, fígado ou coração e vasos sanguíneos). O artigo sugere que as células estaminais pluripotentes adultas estão localizadas ao longo do corpo e são capazes de se tornarem qualquer tecido, desde que estas células recebam as instruções corretas.

“Este estudo destaca o papel mútuo das células estaminais na regeneração e crescimento do tumor, apresentando os dois lados da mesma moeda: células estaminais no cancro e medicina regenerativa,” disse o Dr. Eckhard Alt, o principal autor do artigo, do Centro para as Células Estaminais e Departamento de Biologia na Universidade do Texas MD, Centro para o Cancro Anderson, em Houston, Texas (EUA). “O nosso trabalho permite uma nova visão de como é que a maturidade nos providenciou com um tipo universal de células estaminais que estão igualmente distribuídas por todo o corpo, todos os órgãos e todos os tecidos. Pequenas células estaminais pluripotentes precoces estão localizadas nos e à volta dos vasos sanguíneos ao longo de todo o corpo e servem como um exército de reserva para a regeneração.”

No artigo, Alt e os seus colegas sugerem que pequenas células estaminais pluripotentes precoces são capazes de substituir qualquer tipo de tecido no corpo – independentemente da sua proveniência no corpo –, dado que estas células tenham recebido as instruções corretas. Quando os investigadores extraem estas células do tecido adiposo, concentrando-as e injetando-as então em tecido doente ou lesionado, elas levaram resultados benéficos para doenças como insuficiência cardíaca, osteoartrose, feridas não cicatrizáveis, defeitos dos tecidos moles, lesões musculares, ósseas ou a nível dos tendões e doenças neurodegenerativas. O artigo também discute em como este é, basicamente, o mesmo processo que ocorre nos tumores, exceto que em vez de cicatrizar ou regenerar o tecido, as células trabalham para construir um tumor. Uma melhor compreensão e manipulação de como estas células comunicam vai não só abrir o caminho para novas terapias que vão curar lesões (insuficiência cardíaca, feridas, etc.), como vai permitir aos investigadores travar muitos cancros, antes de se tornarem potencialmente fatais.

“Este artigo sugere que as incontáveis horas gastas a investigar o cancro e as células progenitoras estão finalmente a dar fruto,” disse o Dr. Gerald Weissmann, editor principal do The FASEB Journal. “À medida que a intersecção entre o cancro e as células estaminais se vai aproximando cada vez mais, todos os tratamentos médicos atuais vão começar a parecer tão rudimentares quanto a medicina da Guerra Civil.”

Fonte: http://medicalxpress.com/news/2014-06-stem-cells-widespread-greater-potential.html

Estudo sobre doenças neurodegenerativas fecha com chave de ouro

Projeto liderado por Fernanda Borges, docente do Departamento de Química e Bioquímica

O projeto, na área da química medicinal "BP4Brain - Benzopyrane as a privileged structure for the rational design of multi-target-directed drugs potentially useful in neurodegenerative diseases" fechou com chave de ouro o seu estudo. O trabalho é coordenado por Fernanda Borges, docente do Departamento de Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade do Porto e investigadora do Centro de Química da Universidade do Porto (CIQ), do qual fazem investigadores do CIQ, do Instituto Superior de Engenharia do Porto, do Instituto Superior de Ciências da Saúde - Norte, da Universidade de Magna Graecia of Catanzaro - Faculdade de Farmácia e da Universidade de Santiago de Compostela - Faculdade de Farmácia. A principal estratégia do projeto BP4Brain é agregar a experiência de cada participante, tendo em vista o desenvolvimento interdisciplinar de conceitos, ferramentas, métodos e técnicas.

Este grupo de investigadores publicaram parte dos resultados obtidos num artigo de revisão intitulado Chromone: A Valid Scaffold in Medicinal Chemistry (DOI: 10.1021/cr400265z) no Chemical Reviews, uma revista da ACS de índice de impacto 41.298, com uma posição líder a nível mundial entre as revistas da área da química.

Segundo Fernanda Borges, a procura de uma solução terapêutica para as doenças neurodegenerativas permanece, ainda neste século, um desafio. Para algumas doenças como a doença de Parkinson a terapia existente atualmente é apenas paliativa, e para outras, como a doença de Alzheimer não existem terapias que tenham um impacto significativo na progressão da doença. Na verdade a atual estratégia terapêutica de um fármaco para um alvo tem-se revelado ineficaz. Como resultado, verifica-se que a descoberta de agentes multipotentes, que visam alvos múltiplos, se tenha traduzido numa estratégia que está a atrair mais e mais atenção. Assim, o projeto BP4Brain está focado no desenvolvimento novas entidades químicas (NCE) para doenças neurodegenerativas, tendo como suporte uma base química versátil adequada para a preparação das quimiotecas e screening biológicos direcionados para vários locais alvo. Desta forma será obtida uma plataforma integrada adequada para o desenvolvimento de novos fármacos . Os resultados do projeto BP4Brain irão, após a prova do conceito, permitir criar novas oportunidades na bio-economia na medida que melhores candidatos, que superem com êxito as exigências, serão transferidos para a indústria farmacêutica.

FONTE:

 http://sigarra.up.pt/fcup/pt/noticias_geral.ver_noticia?p_nr=7110

Uma nova luz que incide no caminho da neurodegenerescência

Os investigadores da Universidade de Adelaide (Austrália) identificaram um provável caminho molecular que causa um grupo de doenças neurodegenerativas incuráveis, incluindo a Doença de Huntington e a Doença de Lou Gehrig.

O grupo de cerca de 20 doenças, que apresentam sintomas sobrepostos que normalmente incluem a morte de células nervosas, compartilham um mecanismo de mutação genética semelhante ‒ mas como esta forma de mutação causa essas doenças tem permanecido um mistério.

"Apesar dos genes que causam algumas dessas doenças terem sido identificados há 20 anos, ainda não conseguimos perceber os mecanismos subjacentes que levam as pessoas a desenvolver sintomas clínicos," diz o Professor Robert Richards, Diretor de Genética na Escola de Ciências Moleculares e Biomédicas da Universidade.

"Com a descoberta do caminho molecular para estas doenças, agora esperamos ser capazes de definir metas para a intervenção e então aparecer com terapias potenciais. Em última análise, isso ajudará os pacientes a reduzir a quantidade de degeneração de células nervosas ou retardar a sua progressão."

Num artigo publicado no Frontiers in Molecular Neuroscience (Fronteiras na Neurociência Molecular), o Professor Richards e colegas descrevem a sua teoria inovadora e novas evidências para o papel fundamental do ARN (ácido ribonucleico) no desenvolvimento das doenças. O ARN é uma molécula grande na célula que copia o código genético do ADN (ácido desoxirribonucleico) da célula e converte-o para as proteínas que impulsionam funções biológicas.

As pessoas com essas doenças todas têm números expandidos de cópias de sequências especificas das “bases nucleotoides” que compõem o ADN.

"Na maioria dos casos as pessoas com essas doenças possuem números aumentados de sequências de repetição no seu ARN," diz o Professor Richards. "A doença desenvolve-se quando as pessoas têm muitas cópias da sequência de repetição. Acima de um determinado limiar, quanto mais cópias têm, mais cedo a doença se desenvolve e mais graves os sintomas. A atual lacuna de conhecimento é porque é que estas repetições expandidas de sequências de genes no ARN, se traduz em sintomas reais."

O Professor Richards diz a evidência aponta para um ARN disfuncional e um papel essencial do sistema imunológico do corpo no desenvolvimento da doença.

"Em vez de reconhecer a ‘repetição expandida de ARN’ como o seu próprio ARN, acreditamos a ‘repetição expandida de ARN’ é vista como estranha, como o ARN num vírus e esta ativa o sistema imunológico inato, resultando numa perda de função e, finalmente, na morte da célula," ele diz.

O laboratório da Universidade de Adelaide modelou e definiu o percurso da doença da repetição expandida do ARN, usando moscas (drosófila).

Outros laboratórios relataram, anteriormente inexplicável, sinais característicos desta via em estudos de pacientes com a Doença de Huntington e Distrofia Miotónica. "Este novo entendimento, uma vez comprovado em cada uma das doenças humanas relevantes, abre o caminho para tratamentos potenciais e deve ser motivo de esperança para as pessoas com essas doenças devastadoras," diz o Professor Richards.

Esta investigação foi parcialmente financiada pelo Conselho Nacional de Saúde e Investigação Médica da Austrália e a Fundação Nacional do Ataxia dos EUA

 

Fonte: http://www.healthcanal.com/brain-nerves/brain-diseases/43013-shining-light-on-neurodegenerative-pathway.html

Nova esperança para doença neurodegenerativa

Uma equipa portuguesa do Centro de Neurociências da Universidade de Coimbra foi capaz de parar a degeneração cerebral em ratos, através do bloqueio de uma molécula denominada calpaína.

Os investigadores estão um passo mais próximos de descobrir um tratamento para a Doença de Machado-Joseph (DMJ), uma doença neurodegenerativa fatal, após uma equipa portuguesa do Centro de Neurociências da Universidade de Coimbra ter sido capaz de parar a degeneração cerebral em ratos, através do bloqueio de uma molécula denominada calpaína. A calpaína é conhecida por cortar a ataxina-3 (a proteína mutante por detrás da DMJ) em fragmentos, e o estudo, que vai ser publicado no jornal Brain (Cérebro), prova que estes fragmentos são cruciais para acionar a neurodegeneração.

Se este trabalho poder ser repetido em pacientes humanos – e os resultados preliminares do estudo assim o sugerem –, os medicamentos que bloqueiam a calpaína podem tornar-se o primeiro tratamento capazes de travarem a DMJ. Luís Pereira de Almeida – o líder da equipa de investigação – acrescenta “e mesmo que não consigamos prevenir com totalidade a clivagem da ataxina-3, dado que esta é uma doença que se revela mais tarde, reduzir a sua velocidade pode ser o suficiente para travá-la de aparecer durante o tempo de vida dos pacientes, o que seria uma vitória incrível numa doença terrível”.

E de facto, a DMJ (também chamada de ataxia espinocerebelar tipo 3 ou SCA3) é terrível – uma doença neurodegenerativa que causa ataxia (uma incapacidade de controlar os movimentos do corpo), confinando os pacientes a cadeiras de rodas e a uma dependência total, a doença é fatal e não tem tratamento. E apesar de rara, há locais onde a sua incidência é mais elevada – como a ilha portuguesa açoriana das Flores –, podendo atingir cerca de 1 em cada 140 indivíduos. Isto, juntamente com o facto de a severidade da doença tender a aumentar à medida que é transmitida de uma geração para a próxima, e que é transmitida a metade de todas as crianças com progenitores afetados, torna a descoberta de um tratamento seriamente urgente.

Também sabemos que a DMJ é causada por uma parte aberrante de ADN que se multiplica dentro do gene MJD1 (quanto mais longa é a parte, pior é a doença), produzindo a proteína mutante ataxina-3, proteína que agrega a formação de depósitos nas áreas do cérebro afetadas pela doença. O que não sabemos é o que leva à neurodegeneração, tornando mais difícil desenvolver tratamentos capazes de travar o processo.

No estudo agora publicado, Ana Simões (a primeira autora do trabalho), Pereira de Almeida e colegas observaram novas terapias, através de outro mistério da DMJ – a razão porque a ataxina-3 normal “vive” fora dos núcleos celulares, enquanto os depósitos da sua forma mutada são encontrados dentro (apesar de a proteína mutante ser maior e, supostamente, haver maior dificuldade em atravessar o núcleo). É normal pensar que se se descobrisse porque isto acontece, podia ser travado, interferindo com a doença.

E isto é onde os fragmentos de ataxina-3 entram – a “hipótese fragmentária tóxica” é uma teoria que afirma que algumas doenças neurodegenerativas são acionadas através da produção de fragmentos tóxicos a partir da proteína mutada por detrás da doença. A doença de Alzheimer tem sido ligada a isso, por exemplo e, mais recentemente, também a DMJ. De facto, recentemente foi demonstrado que a ataxina-3 mutante, quebrada pela calpaína, produz fragmentos tóxicos que são capazes não só de escapar aos mecanismos celulares de controlo de qualidade, como também de acionar a agregação da ataxina-3 (que vai levar aos depósitos cerebrais). E se a DMJ é acionada pelos fragmentos tóxicos produzidos pela calpaína, isso explicaria como é que os depósitos anormais chegam aos núcleos (já que são os fragmentos, e não a proteína, a entrar) e também, finalmente, dar-nos-ia uma forma de travar a DMJ (através do bloqueio da calpaína).

Então, poderia a calpaína ser a chave para a neurodegeneração da DMJ, assim como o seu tratamento? No trabalho agora publicado, o grupo de Pereira de Almeida investiga a possibilidade com a ajuda do único inibidor da calpaína conhecido no corpo, uma molécula chamada calpastatina (ou CAST). A ideia é a de que se a calpaína é importante para a DMJ, a CAST será capaz de travá-la.

Através da utilização de ratos com níveis diferentes de CAST no cérebro, assim como a ataxina-3 mutante, os investigadores descobriram que pondo grandes quantidades de CAST nos cérebros dos ratos com DMJ, reduz os depósitos anormais de proteínas, assim como a neurodegeneração e a disfunção neural típica da doença. Estes animais tratados com CAST também tinham uma atividade calpaínica mais baixa (quando comparados com os ratos “normais” com DMJ), provando que o CAST estava a afetar a calpaína. A hipótese de que o CAST estava a agir através da travagem da formação de fragmentos tóxicos foi ainda confirmada quando fragmentos da proteína mutante foram encontrados, em grandes quantidades, em animais doentes, mas em quantidades muito reduzidas nos animais tratados com níveis elevados de CAST.

De forma interessante, Simões e os colegas também descobriram que o CAST parecia que tinha um papel na doença propriamente dita – havia muito menos CAST no cérebro dos ratos doentes de que nos saudáveis, e quando os níveis da ataxina-3 mutante aumentavam no cérebro dos ratos com DMJ, o CAST desaparecia (aparentemente apagado pela proteína mutante?).

Pela primeira vez em sujeitos vivos (no caso, ratos), estes resultados demonstram uma ligação entre a quebra da ataxina-3 mutante, a formação de depósitos anormais de proteínas e os danos neurais que provocam a DMJ. Também provam que os fragmentos tóxicos são cruciais para acionar a destruição cerebral. Como Pereira explica “é como se a ataxina-3 ficasse ‘cravada’ pela calpaína, com estes fragmentos ‘armados’ forçando o acesso aos centros de controlo celular, onde bloqueiam as mais diversas funções e causam a morte celular. Porque são pequenos, têm mais capacidade de entrar no núcleo celular para provocar danos”. Os resultados também abrem as portas a investigações similares sobre outras doenças neurodegenerativas com a “ligação do fragmento tóxico”.

Mas o mais importante de tudo, é facto deste novo trabalho revelar que o CAST pode travar a neurodegeneração da DMJ.

A questão que agora se levanta, é se pode ser repetido em humanos? E na verdade algumas experiências preliminares, mas muito promissoras, levadas a cabo pela equipa de Pereira de Almeida, mostram que os níveis de CAST são mais baixos que o normal no cérebro dos pacientes com DMJ, sugerindo um mecanismo da doença similar nos humanos e nos ratos (e assim também um efeito terapêutico similar do CAST), o que são grandes notícias não só para os cientistas envolvidos, mas especialmente para todas as famílias afetadas. E o grupo já está a testar medicação via oral capaz de bloquear a calpaína, apesar de por agora, só em animais.

Fonte: http://www.cienciahoje.pt/index.php?oid=54964&op=all

Investigação descobre mutação-chave na ataxia recessiva

Foi descoberta uma mutação num gene mitocondrial que causa doenças neurodegenerativas em moscas da fruta e humanos

Por Victor Lam

A descoberta de uma mutação que causa doenças neurodegenerativas em moscas da fruta e um conjunto de fatores conhecido como ataxia recessiva em humanos, foi recentemente publicada pelos investigadores no Instituto Neurológico de Montreal (Québec, Canadá), em colaboração com o Colégio de Medicina Baylor (Texas, EUA). Um exemplar normal do gene codifica uma parte vital da mitocôndria celular.

Isabelle Thiffault, que atualmente trabalha a tempo inteiro num projeto de investigação de células estaminais no Hospital Neurológico de Montreal, sentou-se com o Tribune para discutir o trabalho.

Thiffault começou a trabalhar no projeto em 2004, numa pequena província entre Trois-Rivères e Québec City. Sabia-se que havia um defeito genético na população humana dessa região, e que esse mesmo defeito era uma tendência comum no Québec.

A sua equipa iniciou diferentes tipos de análises, numa amostra de 17 famílias.

“Analisámos um dos cromossomas que tinha mais de 200 genes e começámos a procurar o gene que era mais provável estar associado a doenças neurológicas,” disse Thiffault. “Começámos a sequenciar esses genes, mas não descobrimos nada [no princípio].”

Após mais análises em 2006, como Thiffault e a sua equipa descobriram e sequenciaram seis genes que expressavam a mutação, veio uma grande surpresa dos investigadores do Colégio de Medicina Baylor.

“Recebemos um telefonema [deles] e disseram-nos que fizeram o mesmo tipo de análise que fizemos, mas na Drosophila,” disse Thiffault.

As mutações descobertas nas moscas da fruta, estavam codificadas para sintetase metionil-tRNA mitocondrial (Aats-met). Esta mutação na         mosca da fruta leva a uma degeneração progressiva dos fotorrecetores nos olhos, tempo de vida encurtado e proliferação celular reduzida.

Os investigadores do Colégio de Medicina Baylor consultaram a literatura e descobriram que o fenótipo associado a doenças neurodegenerativas em moscas da fruta, estava ligado àquela região do genoma humano onde a versão humana do gene Aats-met, MARS2, estava localizado.

“Foi mesmo no tempo exato, porque estávamos a sequenciar o mesmo gene, ao mesmo tempo,” disse Thiffault.

De acordo com o artigo publicado, o MARS2 é um gene humano homólogo, responsável por um tipo de doença denominado ataxia, que causa a perda total de controlo dos movimentos corporais. Este gene pode ser encontrado em algumas famílias franco-canadianas.

Atualmente, Thiffault está a trabalhar na produção de culturas neurónicas a partir da pele de pacientes, de maneira a encontrar uma explicação para a razão destes genes, que normalmente estão expressos nos tecidos, terem um impacto em certos tipos de neurónios.

“Nós não percebemos porque é esse gene tão importante na mitocôndria e apenas tem impacto no cérebro, especialmente quando é requerida muita energia,” disse Thiffault. “Então ao produzirmos estas culturas, poderemos testá-las diretamente, de maneira a observarmos quais têm um impacto positivo no fenótipo.”

Fonte: http://www.mcgilltribune.com/science-technology/research-finds-key-mutation-in-recessive-ataxia-1.2844533#.T4bmiVESiJw

Ataxias espinocerebelares

Autores: Bianca S. Zeigelboim; Hélio A. Ghizoni Teive; Rosane Sampaio; Walter O. Arruda; Ari L. Jurkiewicz; Jair M. Marques; Karlin F. Klagembrg; Heidi Mengelberg; Paulo Breno Noronha Liberalesso

INTRODUÇÃO
A ataxia espinocerebelar é uma doença pertencente a um grupo genética e clinicamente heterogéneo de doenças neurodegenerativas caracterizadas por ataxia cerebelar progressiva. São classificadas como sensíveis, frontais, vestibulares e cerebelares, sendo esta última de interesse para o presente estudo .

As ataxias espinocerebelares (SCAs) têm uma incidência média de cerca de 1 a 5 casos por cada 100.000 pessoas. As manifestações clínicas mais comuns são andar e ataxia apendicular (dismetria, disdiadococinesia, tremor de intenção), disartria, nistagmo, oftalmoplegia, disfagia, sinais piramidais, doença do neurónio motor inferior, disfunção cognitiva, epilepsia, distúrbios visuais (retinopatia pigmentar), neuropatia periférica, demência e distúrbios do movimento (incluindo parkinsonismo, distonia, mioclonia e coreia).As  SCAs podem ser divididos de acordo com a herança genética em: a) ataxias autossómicas recessivas; b) ataxias autossómicas dominantes; c) ataxias hereditárias ligadas ao cromossoma "X" e d) ataxias hereditárias mitocondriais.

A sua etiologia são principalmente mutações caracterizadas pela presença da repetição de trinucleotídeos CAG expandida, instável na região codificada de genes avaliados. No Brasil, mais especificamente na região Sul, um grande número de famílias afectadas por SCA2, foi identificada. A doença de Machado-Joseph [DMJ] (SCA3) é a forma mais comum de ataxia autossómica dominante identificadas no Brasil, tal como a maioria da epidemiologia mundial.

As diferentes formas de SCAs tem uma prevalência geográfica variável. Por exemplo, SCA 2 tem uma alta incidência em Cuba, Índia, Inglaterra, França e Estados Unidos; SCA 3, em Portugal, Brasil, Alemanha, Japão e China; SCA 6 tem uma alta incidência no Japão, Austrália e Alemanha; SCA 7, na Suécia , Finlândia, Estados Unidos e China; e SCA 10, no México e Brasil.

A eletronistagmografia (ENG) permitiu sensibilizar o estudo do labirinto e suas relações com o sistema nervoso central (SNC), e permite diagnósticos diferenciais topográficos de labirintopatias centrais e periféricos. A avaliação do sistema vestibular é feito através de uma avaliação otoneurológica que consiste em um conjunto de procedimentos que permite uma avaliação fisiopatológica do sistema vestibular e sua relação com o sistema nervoso central com ênfase em interligações vestíbulo-oculomotores, vestibulocerebelares, e cervicais-vestibuloprioceptivas.

As irregularidades oculomotoras em pacientes com disfunção cerebelar apoiam o papel funcional do cerebelo na manutenção da parcela olhar excêntrico, movimentos de perseguição ocular, modulação da amplitude dos movimentos sacádicos ea supressão visual do nistagmo induzido caloricamente.

Fonte: http://www.tinnitusjournal.com/detalhe_artigo.asp?id=486

TERAPIA COM SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL EM PACIENTES COM ATAXIAS HEREDITÁRIAS

As ataxias hereditárias são um grupo heterogéneo de doenças caracterizadas por atrofia degenerativa do cerebelo, tronco cerebral e/ou da espinal medula e que se manifestam pela descoordenação da marcha, das mãos, da fala e do movimento ocular. Aos poucos, os pacientes apresentam limitações progressivas e incapacitantes nas suas actividades: perdem a capacidade de andar, tornam-se acamados e totalmente dependentes, e geralmente acabam por sucumbir à infecção pulmonar, como causa de morte. Até ao momento, não existe nenhuma terapia eficaz para a ataxia hereditária. As terapias com células estaminais têm sido apontadas como uma opção para tratar doenças neurodegenerativas por poderem proporcionar neuroprotecção e, possivelmente, promover regeneração. O sangue do cordão umbilical (SCU) é uma fonte rica em células estaminais com potencial para aplicação clínica em doenças neurodegenerativas. Num estudo publicado recentemente na revista Journal of Translational Medicine foram feitas infusões de células do SCU em combinação com fisioterapia em 30 doentes com ataxia hereditária.Os resultados indicam que este tratamento combinado melhorou a funcionalidade e a qualidade de vida destes pacientes, não tendo sido registados efeitos adversos. Assim, a combinação de infusões de SCU com a fisioterapia parece ser um tratamento seguro e eficaz para a ataxia hereditária, melhorando consideravelmente os sintomas funcionais e a qualidade de vida dos pacientes afectados. Os mecanismos de acção exactos continuam por esclarecer. No entanto, admite-se que a diferenciação em células nervosas, substituindo as células perdidas, e ainda a produção de anti-oxidantes e de factores neurotróficos e angiogénicos, bem como a modulação da resposta imune e das reacções inflamatórias possam estar envolvidas nos efeitos benéficos observados após a administração das células do SCU. Para os autores deste estudo, os resultados conseguidos com estes pacientes servem de base para a realização de estudos mais alargados da eficácia desta terapia combinada em pacientes com ataxia hereditária.

Fonte:   http://www.crioestaminal.pt/pt/novidades/avanco_detalhe.aspx?nome=Terapia%20com%20Sangue%20do%20Cord%C3%A3o%20Umbilical%20em%20pacientes%20com%20Ataxias%20Heredit%C3%A1rias&id=307

Terapêutica génica desenvolvida em Coimbra dá esperança ao tratamento da Machado-Joseph

Uma equipa internacional liderada pelo investigador Luís Pereira de Almeida, da Universidade de Coimbra, desenvolveu uma estratégia terapêutica que cria esperança ao tratamento da doença neurodegenerativa de Machado-Joseph, avança a agência Lusa.
Um estudo publicado agora na revista científica Brain, da autoria de Luís Pereira de Almeida e Isabel Nascimento Ferreira, aborda a doença a partir de uma falha no mecanismo de degradação proteica e propõe uma terapêutica génica como estratégia para travar o avanço desta doença incurável, revelou à agência Lusa uma fonte ligada à investigação.
Segundo os investigadores, ligados ao Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC), a falha dos mecanismos de degradação proteica leva à acumulação no interior dos neurónios de proteínas com conformações alteradas, agregadas em diferentes graus, que se tornam tóxicas.
Nesse sentido, foi investigada a importância do mecanismo de “limpeza” da célula, designado macro-autofagia, na doença de Machado-Joseph, e os resultados obtidos mostram que, em animais com esta doença, “há um bloqueio da macro-autofagia, responsável pela remoção de organelos e proteínas agregadas nas células, e uma diminuição dos níveis da proteína beclina-1 importante para este processo”.
“Verificaram ainda que este fenómeno contribui para a acumulação da ataxina-3 mutada, a proteína tóxica envolvida na doença de Machado-Joseph”, refere uma nota de divulgação do CNC.
A partir desta descoberta, a equipa de investigação, que envolve ainda elementos de França, México e EUA, desenvolveu “uma estratégia de terapia génica em que aumentando a produção da proteína beclina-1 nos neurónios de modelos da doença de Machado-Joseph (culturas de neurónios e cérebros de ratos), promoveram a eliminação dessa proteína tóxica, a ataxina-3 mutante, e a redução da neuropatologia”.De acordo com a mesma nota do CNC, actualmente estão em curso outras experiências para confirmar os resultados em animais transgénicos e em células estaminais de doentes.
Igualmente estão a ser testados fármacos nos modelos de estudo existentes no Centro de Neurociências e Biologia Celular, que promovem a “limpeza” das células, por activação da macro-autofagia.
A doença de Machado-Joseph é uma doença neurodegenerativa que inicialmente foi identificada em descendentes de portugueses, principalmente açorianos. Provoca a perda de coordenação motora e acaba por confinar os doentes a uma cadeira de rodas, não dispondo actualmente de um tratamento que permita bloquear a sua progressão.