Sara Anjomani Virmouni, Chiranjeevi Sandi, Sahar Al-Mahdawi,
Mark A. Pook
Resumo
Background
A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa
autossómica recessiva, causada por uma mutação na expansão da repetição GAA
dentro do intrão 1 do gene FXN. Nós já estabelecemos e realizámos
caracterizações preliminares de vários cromossomas artificiais de levedura
(YAC) humanos FXN em ratos transgénicos modelos da FRDA contendo expansões
repetidas GAA, Y47R (9 repetições GAA), YG8R (90 e 190 repetições GAA) e YG22R
(190 repetições GAA).
Metodologia / Principais Descobertas
Nós agora relatamos caracterização celular, molecular e
funcional prolongada destes ratos modelo transgênicos YAC FXN. A análise do
número de cópias do transgene FXN nos ratos FRDA demonstrou que as linhas Y47R e
YG22R, cada uma, tinham uma única cópia do transgene FXN, enquanto que a linha
YG8R tinha duas cópias. Os locais de integração individuais de todos os
transgenes foram confirmados por hibridação fluorescente in situ (FISH), a
análise de cromossomas em metafase e interfase. Foram identificadas
deficiências funcionais significativas, juntamente com um grau de intolerância
à glicose e hipersensibilidade à insulina, em ratos FRDA YG8R e YG22R, em
comparação com Y47R e ratos de controlo tipo selvagem. Também verificaram maior
instabilidade somática das repetições GAA no cerebelo e cérebro dos ratos YG22R
e YG8R, juntamente com níveis significativamente reduzidos de mRNA FXN e
proteína no cérebro e fígado de YG8R e YG22R, em comparação com Y47R.
Conclusões / Importância
Juntos, esses estudos fornecem uma caracterização detalhada
dos nossos modelos de ratos transgênicos YAC FRDA baseados na expansão da
repetição GAA, que vai ajudar as investigações sobre os mecanismos da doença
FRDA e sua terapia
.
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