Ataxias espinocerebelares

Um grupo de doenças genéticas que causam falta de jeito

 

Quando as pessoas falam de ataxias espinocerebelares (SCA), estão, na verdade, a referir-se a um grupo de doenças neurodegenerativas que causam uma falta de jeito progressiva. Há mais de 35 tipos diferentes de ataxia espinocerebelar, cada uma causada por uma mutação genética diferente. E ainda continuam a serem descobertos novos tipos.

Apesar de haver muitas variações diferentes, a SCA é bastante rara. Mesmo assim, é uma das causas mais comuns da ataxia genética. Mesmo entre pessoas que desenvolvem ataxia sem qualquer histórico familiar, pode-se descobrir uma nova mutação SCA cerca de 20% das vezes.

 

O que causa a SCA?

A SCA é devida a uma mutação genética. Muitos tipos são devidos às chamadas expansões de mutações, nas quais vários nucleotídeos (normalmente citosina, adenosina e guanina) repetem-se mais do que numa pessoa saudável. À forma comum envolvendo a repetição de três nucleotídeos, chama-se uma repetição trinucleotídica. O resultado dessa repetição é que é expressada uma forma de proteína mutada, levando a sintomas da doença.

A ataxia espinocerebelar é, normalmente, hereditária de uma forma autossómica dominante, significando que se um dos pais tem a doença, há cerca de 50% de hipóteses de o filho também a ter.

Como o nome ataxia espinocerebelar sugere, a doença afeta o cerebelo e mais. O tronco cerebral também pode definhar (atrofia), especialmente nas SCA tipo 1, 2 e 7. As regiões da atrofia frequentemente controlam os movimentos oculares, levando a descobertas fora do normal quando do exame físico pelo neurologista.

 

Qual o prognóstico na atrofia espinho-cerebelar?

As ataxias espinocerebelares devidas à expansão das repetições das mutações normalmente declaram-se por volta da meia-idade. Para além da ataxia, outros achados neurológicos estão muitas vezes presentes, dependendo da variante de SCA. Geralmente, quanto maior a repetição for, mais novo será o paciente quando os sintomas se declararem e mais rápida será a progressão da doença.

Geralmente, a SCA tipo 1 é mais agressiva que os tipos 2 e 3, e a tipo 6 é a menos agressiva das SCA devido a uma repetição trinucleotídica. Não há muita informação sobre os outros tipos de ataxias espinocerebelares, mas a maioria das pessoas afetadas vai necessitar de uma cadeira de rodas 10 ou 15 anos após o aparecimento dos sintomas. Apesar de a maioria das formas de SCA diminuir a esperança de vida, nem sempre é esse o caso.

 

Como é que é tratada a atrofia espinho-cerebelar?

Não há cura para a SCA. Têm sido sugeridos medicamentos como o zolpidem ou a veraniclina para ajudar as SCA tipo 2 e 3, respetivamente.

 

SCA1

A SCA1 é responsável por 3 a 16% das ataxias cerebelares autossómicas dominantes. Para além da ataxia, a SCA1 é associada a dificuldades na fala e em engolir. Também são comuns os aumentos de reflexos. Alguns pacientes também desenvolvem perda de massa muscular.

A mutação da SCA1 é uma repetição trinucleotídica numa região denominada ataxina 1. A forma mutada da ataxina 1 aglomera-se junto às células e pode alterar como as células nervosas traduzem o seu próprio código genético. Isto é especialmente verdade nas células do cerebelo.

 

SCA2

Cerca de 6 a 18% das pessoas com ataxias espinocerebelares têm SCA2. A SCA2 também causa problemas na coordenação, mas também causa movimentos oculares lentos. Em casos severos, a SCA2 pode causar atrasos no desenvolvimento, convulsões e dificuldade em engolir, mesmo na infância.

A SCA2 é causada por outra repetição trinucleotídica, desta feita codificando uma proteína denominada ataxia 2. Enquanto que a SCA1 afeta o núcleo da célula e o ADN, a SCA2 parece que afeta o ARN e faz a recolha fora do núcleo.

A SCA2 demonstra como é que pessoas diferentes podem ter sintomas diferentes, mesmo que tenham a mesma mutação. Uma família italiana com SCA2 tem sofrido de deterioração mental e famílias tunisinas têm sofrido de coréia e distonia.

 

SCA3

A SCA3, mais conhecida como a Doença de Machado-Joseph, é a forma mais comum de SCA autossómica dominante, representando cerca de 21 a 23% das SCA nos EUA. Para além da ataxia, os pacientes com Machado-Joseph também têm movimentos oculares lentos e dificuldades em engolir. Também podem ocorrer prejuízos cognitivos, assim como disautonomia. Nos exames neurológicos, os pacientes com SCA3 podem ter uma mistura de achados de neurónios motores superiores e inferiores, sugestivos de esclerose lateral amiotrófica.

 

SCA4 e 5

Estas formas são menos comuns e não são devidas a repetições trinucleotídicas. Na SCA4 pode haver uma neuropatia periférica, mas isso é verdade para a maioria das ataxias espinocerebelares. A SCA5, para além da ataxia, quase que não tem outros sintomas. A SCA5 tende a ser mais suave e a progredir lentamente. Um facto interessante, é que a mutação original parece descender dos avós paternos de Abraham Lincoln.

 

SCA6

A SCA6 representa 15 a 17 % das SCA. A mutação é num gene também associado à ataxia episódica e algumas formas de enxaqueca. Para além da ataxia, no exame neurológico também pode aparecer um movimento ocular anormal, conhecido por nistagmo.

 

SCA7

A SCA7 apenas representa 2 a 5% das ataxias espinocerebelares autossómicas dominantes. Os sintomas dependem da idade do paciente       e do tamanho da repetição. Por vezes a perda de visão é associada à SCA7. Em adultos, esta perda de visão pode acontecer antes da ataxia. Se a repetição trinucleotídica for longa, a perda de visão pode mesmo acontecer primeiro. Na infância, convulsões e problemas cardíacos aparecem juntamente com a ataxia e a perda de visão.

Como o resto das ataxias espinocerebelares são tão raras, não vamos discuti-las em mais detalhe. Na maioria das vezes, é difícil distinguir os sintomas das várias SCA que já estão identificadas, mas as mutações genéticas são diferentes.

Por exemplo, a SCA8 parece-se muito com outra SCA, mas é invulgar na medida em que em vez de as coisas piorarem com maiores repetições trinucleotídicas, o único problema é quando há entre 80 e 250 repetições. Mais ou menos não parecem criar problema. A SCA10 é uma repetição pentanucleotídica em vez de trinucleotídica. Algumas destas doenças, como a  SCA25, foram apenas descritas numa família.

 

Outras ataxias espinocerebelares

Apesar de as ataxias espinocerebelares serem incomuns, é importante, quer para os neurologistas, quer para os pacientes, considerarem este diagnóstico, seja houver histórico familiar de falta de jeito. Um diagnóstico de SCA pode ter implicações importantes não apenas para a pessoa imediatamente afetada, como também para toda a família.

http://neurology.about.com/od/Movement/a/Spinocerebellar-Ataxia.htm

Ataxias Hereditárias

Doenças relacionadas com a coordenação de carácter hereditário

 

Ataxia é um termo científico para falta de jeito, não devido a perda sensorial ou fraqueza. A ataxia é, frequentemente, devido a problemas no cerebelo, a parte do cérebro que lida com a coordenação.

Para imaginar o que é que a ataxia parece, imaginemos alguém alcoolizado. Mesmo que não estejam com tonturas, eles tropeçam quando andam e mostram-se inaptos com as suas chaves, quando tentam abrir uma porta.

Enquanto que muitas coisas, como o álcool, podem causar ataxia, algumas pessoas nascem com características genéticas que conduzem à ataxia, sem culpa alguma. Tal é raro, mas pode ser extremamente perturbador para a pessoa afetada.

 

Ataxias neurodegenerativas

Algumas pessoas “herdam” uma doença que leva à degeneração de regiões do cérebro responsáveis pela coordenação. Apesar de haver muitas causas genéticas e síndromas, pode ser difícil distinguir estas doenças sem o devido teste genético.

 

Ataxia autossómica dominante

As ataxias autossómicas dominantes são transmitidas de uma forma algo óbvia: normalmente, há mais que um familiar direto com um problema semelhante. As ataxias espinocerebelares são as ataxias autossómicas dominantes mais comuns. Há mais de trinta tipos diferentes de ataxias espinocerebelares, cada uma com um espectro de sintomas ligeiramente diferente. Outras formas menos comuns de ataxia autossómica dominante, incluem a Atrofia Dentatorubro-Palidoluysiana (DRPLA) , que é mais comum no Japão, e a doença de Príon conhecida como Gerstmann-Straussler-Scheinker.

 

Ataxia autossómica recessiva

As ataxias autossómicas recessivas podem ser mais difíceis de diagnosticar que as doenças autossómicas dominantes, já que as pessoas afetadas geralmente não têm pais afetados.

As formas mais comuns de ataxia autossómica recessiva são a Ataxia de Friedreich e a Ataxia-Telangiectasia. Outras formas menos comuns incluem o Xeroderma Pigmentoso e o Síndrome Cockayne.

 

Ataxias ligadas ao X

Algumas formas de ataxia apenas estão ligadas ao cromossoma-X. Estas mutações são mais frequentemente vistas no sexo masculino. Como os homens só têm um cromossoma X, se este é defeituoso, não há maneira de outro cromossoma X compensar. Estas doenças são raras e incluem Síndrome de X-Frágil, Anemia sideroblástica ligada ao X com ataxia e Adrenoleucodistrofia Ligada ao X.

 

Ataxia Mitocondrial

As mitocôndrias são as partes das células responsáveis por importantes passos no metabolismo, o que fornece energia à célula. O ADN mitocondrial está separado do resto de ADN do corpo e é herdado da mãe.

O Síndrome de Leigh é uma doença mitocondrial que pode causar ataxia grave assim como muitos outros problemas, incluindo convulsões, fraqueza e alterações na visão. Outras doenças mitocondriais podem causar ataxia e mioclonia, que é um movimento muito rápido e involuntário do músculo. Estas doenças incluem o Síndrome de MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctea e episódios semelhantes a um AVC) e o Síndrome de MERRF (epilepsia mioclonica com fibras vermelhas esfarrapadas).

 

Ataxia devido a erros inatos do Metabolismo

O corpo necessita de combustível e tem que o processar de certas maneiras. Às vezes uma criança nasce com uma mutação que impede a transformação dos alimentos em energia útil. Estas mutações podem causar todo o tipo de problemas, incluindo ataxia.

Apesar de os erros inatos do metabolismo serem raros, as doenças são de uma variedade ampla. As ataxias que vão e vêm podem resultar de desordens aminoácidas, tais como desordens com o ácido isolvalerico ou a doença de Hartnup. Outros problemas podem surgir derivados de mutações no ciclo da ureia. O atraso no desenvolvimento é comum entre estes pacientes. Uma dessas doenças, a Deficiência da omitina transcarbamilase, também pode ser encontrada em mulheres mais velhas, apesar da ligação ao X. Químicos conhecidos como piruvato e lactato também podem ser afetados pelas mutações, resultando em ataxia, convulsões e deficiência intelectual.

O diagnóstico destas doenças metabólicas é normalmente feito através de testes bioquímicos, depois de as anormalidades serem notadas. Ainda que o problema subjacente não possa ser reparado, por vezes os sintomas podem ser tratados com dietas modificadas.

 

Ataxias Progressivas

As ataxias metabólicas acima discutidas têm sintomas que vêm a depender de coisas como dietas. As ataxias também normalmente surgem numa idade jovem. Em contraste, as ataxias progressivas normalmente surgem no final da infância, com sintomas que, implacavelmente, vão piorando com o tempo, ao invés de diminuírem. Muitas dessas doenças derivam dum problema no armazenamento de diferentes químicos no corpo. Exemplos incluem a Doença de Niemann-Pick tipo C, a Doença de Wilson, a Leucodistrofia Metacromática, a Lipofuscindose Ceróide Neuronal, deficiências na hexosamindase e Adrenoleucodistrofia. Mais uma vez, não há cura para a maioria destas doenças, mas algumas medidas podem travar a progressão na Doença de Wilson. Outras ataxias tratáveis devido ao armazenamento de defeitos, incluem a Ataxia com deficiência da vitamina E, a Xantomatose Cerebrotendinosa (CTX) e a Doença de Refsum.

 

Outras ataxias de carácter hereditário

Algumas formas de ataxia não são devidas a processos neurodegenerativos ou a desordens metabólicas. As células nervosas conduzem eletricidade através de moléculas especiais designadas de canais de iões, e se os genes relacionados com esses canais de iões são alterados, então problemas como a ataxia, convulsões ou enxaquecas podem surgir. Este é o caso das ataxias episódicas, que são hereditárias de uma forma autossómica dominante, e em doenças raras, tal como a Doença de Unverricht-Lundberg.

Como se pode ver, mesmo após determinar que uma ataxia é de origem genética, há muito mais trabalho a fazer para diagnosticar e tratar a causa exata. Um médico de clínica geral normalmente não tem conhecimentos suficientes sobre estas doenças raras, de maneira a providenciar a ajuda adequada. Até um neurologista pode encaminhar alguém com preocupações sobre ataxias hereditárias, a um especialista em desordens do movimento. Um conselheiro genético também pode ser útil, para discutir o risco de gerações futuras terem ataxia.

http://neurology.about.com/od/Movement/a/Hereditary-Ataxias.htm

APAHE PORTUGAL- Comemorações Dia Internacional Ataxias - COIMBRA

USF Health deverá liderar novo estudo sobre Ataxia de Friedreich

A Universidade do Sul da Flórida (USF Health) será a sede principal de um novo estudo para testar a segurança e a eficácia de um potente antioxidante para pacientes com Ataxia de Friedreich (AF), uma doença neuromuscular degenerativa que reduz a expectativa de vida.

 

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Diagnóstico diferencial: ataxias hereditárias

Avaliação das escalas ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale) e SARA (Scale for the Assessment of Rating Ataxia) e exames de ressonância magnética na doença de Machado-Joseph

Resumo: A doença de Machado Joseph (MJD) ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é uma doença autossômica dominante e é o tipo de ataxia mais comum no Brasil. Os principais sintomas são ataxia, alterações de movimentação ocular, distonia, espasticidade e disfunção piramidal e fasciculações, além de disfagia e disartria. Estes usualmente tem início na idade adulta, entre os 30-40 anos. Apesar de ser frequente, existem poucos biomarcadores para a avaliação da progressão da doença. O objetivo deste estudo foi avaliar a SB cerebelar e cerebral de indivíduos com MJD/SCA3 através da técnica de Imagem por tensor de difusão (DTI) e Morfometria baseada em Vóxel (VBM), além de correlacionar os dados de duas escalas específicas para ataxia, a International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) e a Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) com as imagens de ressonância magnética. Para tanto foram selecionados 38 pacientes com diagnóstico de MJD/SCA3, confirmado por meio de teste molecular, além de 38 indivíduos controles. Todos passaram por exame de ressonância magnética, e os acometidos pela MJD/SCA3 foram avaliados através de exame neurológico e as escalas ICARS e SARA. As análises de DTI feitas através do Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) demonstraram redução da anisotropia fracional em tronco cerebral, lobo cerebelar anterior, mesencéfalo, lobo cerebelar posterior à direita, nódulo, culmen, núcleo denteado e fastigial. Foram encontradas também áreas com aumento de difusividade radial e axial em tronco encefálico, ponte, mesencéfalo, lobo cerebelar anterior, núcleo denteado, fastigium e tálamo. Aumento de difusividade radial também foi encontrado em lobos frontal e temporal. Não foram encontradas áreas com alteração de difusividade média. Uma correlação positiva entre os valores de anisotropia fracional extraídos da ponte com o tempo de duração da doença foi encontrada. Os resultados da VBM demonstraram atrofia de substância branca em tonsila, lobo cerebelar posterior, medula, tronco cerebral direito, ponte, culmen, declive, vermis, giro lingual, giro fusiforme, núcleo denteado, úvula e pirâmide. Foi encontrada uma correlação negativa entre densidade de SB e os escores das escalas ICARS e SARA e tempo de duração da doença. Atrofia de substância cinzenta em lobo cerebelar posterior, tonsila, medula, tronco encefálico, lóbulo semi-lunar inferior, declive, tuber e pirâmide. Correlações entre a densidade de SC e dados clínicos demonstraram correlação negativa com os escores das escalas ICARS e SARA e o tamanho da expansão CAG. O presente estudo apresenta informações relevantes sobre alterações microestruturais em SB e macroestruturais em SB e SC na MJD/SCA3. Acreditamos que esses achados contribuam para um melhor entendimento sobre o processo neuropatológico desta doença.

Abstract: Machado Joseph Disease or spinocerebellar ataxia type 3 (MJD/SCA3) is an autosomal dominant ataxia and it is the most common in Brasil and in the world. The main symptoms are ataxia, extraocular movement disorders, dystonia, disfagia, spasticity, pyramidal dysfunction and fasciculation. The symptoms usually appear between 30-40 years. The objective of the present study was to assess cerebellar and cerebral white matter in MJD/SCA3 patients through Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Voxel Based Morphometry (VBM) and to correlate clinical data obtained by two scales that are specific for ataxia, the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) and Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) with magnetic resonance imaging findings. For that purpose we recruited 38 patients with a confirmed molecular diagnosis of MJD/SCA3 and 38 healthy individuals as a control group. All subjects were underwent MRI scan, and patients were assessed by neurological examination, ICARS and SARA. DTI analysis with Tract-Based Statistical Analysis (TBSS) revealed fractional anisotropy (FA) reduction in the brainstem, the anterior and posterior cerebellar lobes, midbrain, culmen, dentate and fastigial. Areas with increased axial (AD) and radial diffusivity (RD) were found in brainstem, pons, midbrain, cerebellar anterior lobe and thalamus. Increased RD was also evidenced in frontal and temporal lobes. TBSS analysis revealed no alterations in mean diffusivity.A positive correlation between FA values extracted from pons and disease duration was found. VBM results demonstrated white matter atrophy at tonsil, posterior cerebellar lobe, medulla, brainstem, pons, culmen, declive, vermis, lingual gyrus, fusiform gyrus, dentate, uvula and pyramis. We found a negative correlation between white matter density and SARA, ICARS scores and disease duration. Grey matter atrophy was demonstrated at posterior cerebellar lobe, tonsil, medulla, brainstem, inferior semi-lunar lobule, declive, tuber and pyramis. A negative correlation between grey matter density, SARA and ICARS scores and CAG repeat size was found.

Fonte: http://www.bibliotecadigital.unicamp.br/document/?code=000866033
 

Novo composto reverte danos causados por doença genética rara

Cientistas do Scripps Research Institute, nos EUA, criaram um composto capaz de reverter danos causados por uma doença genética associada ao Síndrome do X frágil, avança o portal Isaúde.

O estudo abre portas para melhorar o tratamento de pessoas com síndrome de tremor e ataxia, que geralmente afecta homens com mais de 50 anos de idade e resulta em sintomas semelhantes ao Parkinson como tremores, problemas de equilíbrio, rigidez muscular, bem como dificuldades neurológicas, incluindo perda de memória e alterações de humor.

Como no X frágil, no síndrome de tremor e ataxia a raiz do problema é um mecanismo conhecido como "repetição tripla expandida", em que uma série de três nucleotídeos é repetida mais vezes do que o normal no código genético de indivíduos doentes. Este defeito, localizado no gene FMR1, causa sérios problemas com o processamento do RNA.

"Enquanto há potenciais fármacos que atacam o RNA na doença, os investigadores ainda não sabem como identificar ou criar pequenas moléculas para atingir esses RNAs. Nós projectámos um composto capaz de atingir directamente o RNA e reverter os defeitos que causam o síndrome", afirma o líder da pesquisa, Mathew Disney.

No síndrome de tremor e ataxia, a repetição tripla expandida causa a expressão de proteínas aberrantes que provocam estragos generalizados. As repetições forçam as proteínas normais que regulam a divisão do RNA, necessária para a produção do tipo certo de proteína, a esconderem-se.

O novo composto desenvolvido por Disney e colegas não só melhora o processo de divisão do RNA, mas também

minimiza a capacidade das repetições em causar estragos nas células.

"Ele impediu os defeitos da repetição em cultura de células e, em concentrações bastante elevadas, inverteu completamente os danos da doença. Mais importante ainda, o composto não é tóxico para as células. Parece um candidato muito bom para o desenvolvimento de medicamentos, mas ainda estamos nos estágios iniciais de testes", conclui Disney.

 

Fonte: http://www.rcmpharma.com/actualidade/id/07-09-12/novo-composto-reverte-danos-causados-por-doenca-genetica-rara

Ataxia telangiectasia

A ataxia telangiectasia, também descrita como Síndrome de Louis-Bar é uma doença rara da infância, uma doença neurodegenerativa, que afecta o cérebro e outras partes do corpo. A ataxia refere-se à descoordenação de movimentos, por exemplo a caminhar. As telangiectasias são vasos sanguíneos (capilares) alargados que se encontram logo abaixo da superfície da pele. Estes vasos sanguíneos surgem com uma aparência pequena, avermelhada, com o aspecto de uma aranha.

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