29 de abril de 2013
27 de abril de 2013
24 de abril de 2013
A primeira conferência do IRDiRC catalisa a colaboração no domínio da investigação sobre doenças raras
O Consórcio Internacional de Investigação sobre Doenças Raras (IRDiRC) foi criado em abril de 2011, por iniciativa da Comissão Europeia e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA para incentivar a colaboração internacional na investigação das doenças raras. O IRDiRC reúne investigadores e associações que investem na investigação das doenças raras para ajudar a concretizar dois objetivos principais: lançar 200 novas terapêuticas para as doenças raras e meios para diagnosticar a maioria destas doenças até ao ano 2020.
A primeira Conferência do IRDiRC realizou-se em Dublin, na Irlanda, a 16 e 17 de abril de 2013, organizada pela Comissão Europeia em associação com a presidência irlandesa do Conselho da União Europeia. Reunindo mais de 400 partes interessadas da área das doenças raras de todo o mundo, a conferência arrancou com uma sessão plenária dedicada às oportunidades e aos desafios com que se deparam as parcerias internacionais e à colaboração no domínio das doenças raras, antes de se repartir por três temas específicos: as terapias, os diagnósticos e as abordagens interdisciplinares. A experiência e perspetiva dos doentes foi parte integrante de toda a agenda.
Avril Daly (vice-presidente da EURORDIS e presidente da Associação de Doenças Genéticas e Raras, da Irlanda) apresentou a perspetiva dos doentes durante a sessão da linha temática «Diagnóstico» The Depth of Rare Diseases (a profundidade das doenças raras), a qual refletiu sobre o impacto que as doenças raras não diagnosticadas têm sobre os cuidados dos doentes e analisou as iniciativas que existem para diagnosticar as mais de 3000 doenças raras cuja causa não foi descoberta até à data. Avril ilustrou o percurso da investigação gerida por doentes, desde o diagnóstico ao desenvolvimento de curas, introduzindo desafios passados e atuais de projetos de investigação de doenças da retina na Irlanda.
A Diretora de Desenvolvimento Terapêutico da EURORDIS, Maria Mavris, contribuiu com o ponto de vista dos doentes para a sessão Facing the Challenges (enfrentar os desafios), que teve em consideração as questões éticas, económicas e políticas relacionadas com a investigação sob a égide do IRDiRC, incluindo os resultados imprevistos e a partilha de dados. Maria mostrou como os doentes encaram os desafios, envolvendo-se de perto em todas as fases da investigação e do desenvolvimento de terapêuticas.
Numa sessão dedicada ao Regulatory Dialogue to Optimise Orphan Drug Development (diálogo ao nível da regulação para otimizar o desenvolvimento de medicamentos órfãos), o diretor executivo da EURORDIS, Yann Le Cam, apelou às entidades reguladoras para que adotem uma declaração sobre flexibilidade regulamentar para a aprovação de medicamentos órfãos: «É necessário que as agências de regulação do outro lado do Atlântico assumam uma política que defina claramente vias mais flexíveis para o desenvolvimento de medicamentos órfãos. Isto é vital para acelerar o acesso dos doentes às terapêuticas.»
Diversos elementos foram identificados como cruciais para atingir os objetivos do IRDiRC: o diálogo entre todas as partes interessadas e em todas as fases do desenvolvimento clínico e científico; a flexibilidade – das entidades reguladoras e de outros intervenientes –; a partilha de dados; e a colaboração a nível financeiro e da investigação. A primeira conferência do IRDiRC serviu para impulsionar e gerar entusiasmo acerca destes temas. Estão já a ser exploradas potenciais colaborações entre as várias partes interessadas.
Tradutores: Ana Cláudia Jorge e Victor Ferreira
22 de abril de 2013
21 de abril de 2013
14 de abril de 2013
As mudanças de uma vitamina num gene
Um potencial novo tratamento para ataxia de Friedreich?
A ataxia de Friedreich é uma doença debilitante, incurável. Uma doença
neurodegenerativa que frequentemente surge na infância, uma doença hereditária
que rouba a coordenação e funções motoras ao longo do tempo. O discurso
torna-se arrastado, a mobilidade condicionada ao ponto de tornar-se uma deficiência
grave frequentemente até aos 30 anos e estes pacientes estão também nos grupos
de risco de desenvolver diabetes e cardiomiopatia. Mas a nova pesquisa do CSC promete
uma nova abordagem terapêutica, usando um suplemento vitamínico disponível,
para modificar os controlos epigenéticos do defeito genético que causa a
doença.
Os sintomas da ataxia de Friedreich são causados por uma deficiência na
proteína frataxina. Uma mutação que cria triplas que ao repetir os danos do ADN,
danifica o gene que normalmente codifica a proteína frataxina, efetivamente
silenciando-a. Uma pesquisa publicada na
Human Molecular Genetics revela como funciona este processo e sugere como
pode ser combatido. Richard Festenstein (chefe do Mecanismos de Controlo
Genético e da Doença) explica: "O silenciamento de genes é característico
de algo chamado Efeito de Posição Variegação (PEV) – um fenômeno epigenético
arquetípico em que genes são silenciados por heterocromatina e sensível a
modificadores". Esta conclusão abre portas a uma potencial terapia. Se o
mecanismo silencioso pode ser invertido, a expressão desse gene poderia ser
retornada a níveis normais.
"Identificámos algo," diz Festenstein, "que volta a ligar
este gene nas células nos tecidos corretos. Em grandes doses, a nicotinamida –
vitamina B3 – poderia ser capaz de restaurar os níveis de frataxina duas, três
vezes, até níveis assintomáticos." Esta descoberta é o culminar de mais de
uma década de trabalho para Festenstein. "Em 1996 demonstrámos que o PEV
poderia acontecer num mamífero. Em 2003 demonstrámos que a repetição de triplas
poderia induzir este tipo de silenciamento in
vivo em ratos." Agora, aplicar esse conhecimento na ataxia de
Friedreich produziu resultados potencialmente excitantes.
"A nicotinamida está fácil e prontamente disponível e tem um perfil de
segurança forte, pois já é tomado como um suplemento vitamínico”, diz
Festenstein. Então, como funciona? Para a heterocromatina se formar, as
proteínas histonas em torno do qual o ADN se enrola devem ser metilatadas. Para
que isso aconteça, primeiro um grupo acetilénico deve ser removido. Inibindo
uma enzima que remove o grupo acetilénico, a nicotinamida aumenta a acetilação
e, portanto, baixa a redução de metilação-heterocromatinanização. “Descobrimos
que o locus estava numa estrutura mais fisicamente aberta após a adição de
nicotinamida. Isso é o que se esperaria de um gene que está ativo."
Reativando o gene silenciado poderia ser a chave para a luta contra a
neurodegeneração experimentada por pessoas com ataxia de Friedreich. Apesar do
potencial, Festenstein continua a ser cauteloso: "É importante que os pacientes
não começam a tomar o medicamento ainda. Estamos agora a dar início a um ensaio
clínico exploratório, e esperamos que nos dê uma ideia melhor se isto poderia
ser um tratamento eficaz, seguro e de confiança. " E isto pode ser o
início: "Com a ascensão do sequenciamento de última geração torna-se mais
fácil olhar para as sequências de ADN em torno de genes. Este poderia ser um
protótipo para muitas outras doenças. Talvez seja apenas a ponta do
iceberg."
Referência: Chan, P. K., Torres, R., Yandim, C., lei, P. P., Khadayate, s.,
Mauri, M., Grosan, C., Chapman-Rothe, s., Giunti, P., Pook, M., Festenstein,
R., Março de 2013.
10 de abril de 2013
7 de abril de 2013
O silenciamento-CIS de PIP5K1B evidenciado nas células de pacientes de ataxia de Friedreich resultam em anomalias do citoesqueleto
Aurélien Bayot, Sacha Reichman, Sophie Lebon, Zsolt
Csaba, Laetitia Aubry, Ghislaine Sterkers, Isabelle Husson, Malgorzata Rak e
Pierre Rustin
RESUMO
A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa progressiva
caracterizada por ataxia, associando diversas doenças cardíacas, diabetes
mellitus e/ou intolerância à glicose. Resulta da expansão intrónica de
repetições do triplo GAA no locus FXN. As expansões homozigotos causam o
silenciamento do gene FXN e a subsequente expressão diminuída da frataxina
mitocondrial codificada. Análises detalhadas em fibroblastos e tecidos
neuronais de pacientes FRDA revelaram anomalias profundas do citoesqueleto. Até
agora, no entanto, o mecanismo molecular subjacente a esses defeitos do
citoesqueleto permanece desconhecido. Mostramos aqui que o silenciamento do
gene se espalha na CEI sobre o gene PIP5K1B em células de pacientes FRDA
(linfócitos e fibroblastos primários de circulação), correlacionando-se com
tamanho da repetição GAA expandida. O PIP5K1B codifica fosfatidilinositol 4 –
fosfato 5 quinase β tipo I (pip5k1β), uma enzima funcionalmente ligada à
dinâmica do citoesqueleto de actina que fosforila fosfatidilinositol 4-fosfato
(PI(4)P) para gerar o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2). Nesse
sentido, a perda da função de pip5k1β em células FRDA foi acompanhada pela
diminuição dos níveis PI (4,5) P2 e demonstrou ser instrumental para a
desestabilização da rede actina e atrasou a disseminação celular. O derrube de PIP5K1B
em fibroblastos de controlo usando shRNA, reproduziu a remodelação do
citoesqueleto de actina anormal, enquanto a sobre-expressão da PIP5K1B, mas não
FXN, suprimiu este fenótipo em células FRDA. Enquanto proporciona novas visões
sobre as consequências da expansão do gene FXN, estas descobertas levantam a
questão se o silenciamento do PIP5K1B pode contribuir para uma manifestação
variável desta doença complexa.
3 de abril de 2013
Novo estudo revela avanços no controlo da neurodegeneração na doença de Machado-Joseph
 Uma equipa liderada por Luís Pereira de Almeida e Rodrigo Cunha desenvolveu um estudo sobre o papel da cafeína e do bloqueio dos receptores A2A em modelo animal da doença de Machado-Joseph. |
Nélio Gonçalves é o primeiro autor desta publicação aceite pela revista
Annals of Neurology. O estudo permitiu identificar o receptor A2A como o alvo da cafeína no bloqueio da progressão da doença. Mostrou também pela primeira vez alterações na conexão neuronal, exercendo a cafeína efeitos protectores, capazes de restabelecer a função.
Embora esta descoberta represente uma peça importante para o complexo “puzzle” da compreensão desta doença rara e incurável, os coordenadores do estudo sublinham que «são resultados promissores que abrem pistas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, mas são necessários mais estudos e ensaios clínicos para confirmar se o alvo molecular é eficaz nos humanos». A comunidade científica «validou estas novas informações sobre os mecanismos envolvidos na neuropatologia, renovando a esperança na busca de um tratamento que permita atrasar a sua evolução. No entanto, estabelecer prazos para um novo medicamento chegar ao mercado é pura especulação», sustentam Luís Pereira de Almeida e Rodrigo Cunha. Actualmente, «não há nenhum mecanismo para interferir com a progressão da doença de Machado-Joseph, apenas se tratam os sintomas. Por isso, os resultados abrem portas para a definição de uma nova estratégia para frenar o surgimento da doença», clarificam os investigadores. Com uma prevalência significativa em Portugal, especialmente nos Açores, a doença de Machado-Joseph é uma doença genética rara que integra o grupo de nove doenças de poliglutaminas e é caracterizada por produção anormal da proteína ataxina 3, causando toxicidade em diferentes zonas do cérebro. O estudo teve financiamentos da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), National Ataxia Foundation (EUA) e da rede Europeia Marie Curie que estuda o conjunto de doenças de poliglutaminas (TreatPolyQ). |
1 de abril de 2013
Novo projeto de pesquisa
'A fase IIa de um ensaio clínico para testar a segurança e a eficácia do
tratamento com interferão gama, para elevar os níveis de frataxina em pacientes
com ataxia de Friedreich'
Dr. Roberto Testi, Universita' di Roma Tor Vergata, Itália
Resumo do investigador:
Recentemente, observámos que interferão gama, uma citoquina que ocorre
naturalmente em nosso corpo, eleva os níveis de frataxina em células derivadas
de pacientes com ataxia de Friedreich. Além disso, o tratamento com interferão
gama melhora as funções neurológicas de ratos projetados para imitar a doença
humana. Interferão gama é uma droga comercialmente disponível, já aprovada para
o tratamento de outras doenças humanas. Planeamos portanto testar se o
tratamento com interferão gama que, da mesma forma que foi observado com ratos com
ataxia de Friedreich, eleva os níveis de frataxina em pacientes com ataxia de
Friedreich. Colocaremos esta questão ao reunir um pequeno grupo de pacientes com
ataxia de Friedreich, a quem serão dadas injeções subcutâneas de interferão
gama. Os níveis de frataxina serão medidos e avaliação clínica dos pacientes
(usando a escala de avaliação de ataxia) será feita antes e após o tratamento.
Uma resposta positiva a esta pergunta serviria para incentivar o início de
ensaios clínicos maiores, controlados, destinados a verificar a eficácia do
tratamento de interferão gama em impedir a progressão da doença.
Custos:
Este é um projeto de um ano e é necessária a quantia de £36.933. Isto irá
cobrir salários para o supervisor de logística do ensaio, médico, investigador
laboratorial e consultor para o tempo que se vão dedicar ao estudo e materiais
de consumo para o estudo (excluindo o custo da droga, que será coberto pelo
hospital ou pela AISA, a associação de ataxia italiana).
Visão do projeto da
Ataxia UK
O Comité Científico Consultivo pensa que este projeto é novidade e
interessante e potencialmente pode conduzir a resultados com significado
terapêutico. Colocaram algumas perguntas sobre o protocolo, que estão agora a
ser tratadas.
Oportunidades de cofinanciamento
A Ataxia UK está a pedir à Ataxia Irlanda e a outras associações de doentes
de ataxia, se estão dispostos a cofinanciar este ensaio clínico.
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