As mudanças de uma vitamina num gene
Um potencial novo tratamento para ataxia de Friedreich?
A ataxia de Friedreich é uma doença debilitante, incurável. Uma doença
neurodegenerativa que frequentemente surge na infância, uma doença hereditária
que rouba a coordenação e funções motoras ao longo do tempo. O discurso
torna-se arrastado, a mobilidade condicionada ao ponto de tornar-se uma deficiência
grave frequentemente até aos 30 anos e estes pacientes estão também nos grupos
de risco de desenvolver diabetes e cardiomiopatia. Mas a nova pesquisa do CSC promete
uma nova abordagem terapêutica, usando um suplemento vitamínico disponível,
para modificar os controlos epigenéticos do defeito genético que causa a
doença.
Os sintomas da ataxia de Friedreich são causados por uma deficiência na
proteína frataxina. Uma mutação que cria triplas que ao repetir os danos do ADN,
danifica o gene que normalmente codifica a proteína frataxina, efetivamente
silenciando-a. Uma pesquisa publicada na
Human Molecular Genetics revela como funciona este processo e sugere como
pode ser combatido. Richard Festenstein (chefe do Mecanismos de Controlo
Genético e da Doença) explica: "O silenciamento de genes é característico
de algo chamado Efeito de Posição Variegação (PEV) – um fenômeno epigenético
arquetípico em que genes são silenciados por heterocromatina e sensível a
modificadores". Esta conclusão abre portas a uma potencial terapia. Se o
mecanismo silencioso pode ser invertido, a expressão desse gene poderia ser
retornada a níveis normais.
"Identificámos algo," diz Festenstein, "que volta a ligar
este gene nas células nos tecidos corretos. Em grandes doses, a nicotinamida –
vitamina B3 – poderia ser capaz de restaurar os níveis de frataxina duas, três
vezes, até níveis assintomáticos." Esta descoberta é o culminar de mais de
uma década de trabalho para Festenstein. "Em 1996 demonstrámos que o PEV
poderia acontecer num mamífero. Em 2003 demonstrámos que a repetição de triplas
poderia induzir este tipo de silenciamento in
vivo em ratos." Agora, aplicar esse conhecimento na ataxia de
Friedreich produziu resultados potencialmente excitantes.
"A nicotinamida está fácil e prontamente disponível e tem um perfil de
segurança forte, pois já é tomado como um suplemento vitamínico”, diz
Festenstein. Então, como funciona? Para a heterocromatina se formar, as
proteínas histonas em torno do qual o ADN se enrola devem ser metilatadas. Para
que isso aconteça, primeiro um grupo acetilénico deve ser removido. Inibindo
uma enzima que remove o grupo acetilénico, a nicotinamida aumenta a acetilação
e, portanto, baixa a redução de metilação-heterocromatinanização. “Descobrimos
que o locus estava numa estrutura mais fisicamente aberta após a adição de
nicotinamida. Isso é o que se esperaria de um gene que está ativo."
Reativando o gene silenciado poderia ser a chave para a luta contra a
neurodegeneração experimentada por pessoas com ataxia de Friedreich. Apesar do
potencial, Festenstein continua a ser cauteloso: "É importante que os pacientes
não começam a tomar o medicamento ainda. Estamos agora a dar início a um ensaio
clínico exploratório, e esperamos que nos dê uma ideia melhor se isto poderia
ser um tratamento eficaz, seguro e de confiança. " E isto pode ser o
início: "Com a ascensão do sequenciamento de última geração torna-se mais
fácil olhar para as sequências de ADN em torno de genes. Este poderia ser um
protótipo para muitas outras doenças. Talvez seja apenas a ponta do
iceberg."
Referência: Chan, P. K., Torres, R., Yandim, C., lei, P. P., Khadayate, s.,
Mauri, M., Grosan, C., Chapman-Rothe, s., Giunti, P., Pook, M., Festenstein,
R., Março de 2013.
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