O silenciamento-CIS de PIP5K1B evidenciado nas células de pacientes de ataxia de Friedreich resultam em anomalias do citoesqueleto

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Aurélien Bayot, Sacha Reichman, Sophie Lebon, Zsolt Csaba, Laetitia Aubry, Ghislaine Sterkers, Isabelle Husson, Malgorzata Rak e Pierre Rustin
 
RESUMO
 
A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada por ataxia, associando diversas doenças cardíacas, diabetes mellitus e/ou intolerância à glicose. Resulta da expansão intrónica de repetições do triplo GAA no locus FXN. As expansões homozigotos causam o silenciamento do gene FXN e a subsequente expressão diminuída da frataxina mitocondrial codificada. Análises detalhadas em fibroblastos e tecidos neuronais de pacientes FRDA revelaram anomalias profundas do citoesqueleto. Até agora, no entanto, o mecanismo molecular subjacente a esses defeitos do citoesqueleto permanece desconhecido. Mostramos aqui que o silenciamento do gene se espalha na CEI sobre o gene PIP5K1B em células de pacientes FRDA (linfócitos e fibroblastos primários de circulação), correlacionando-se com tamanho da repetição GAA expandida. O PIP5K1B codifica fosfatidilinositol 4 – fosfato 5 quinase β tipo I (pip5k1β), uma enzima funcionalmente ligada à dinâmica do citoesqueleto de actina que fosforila fosfatidilinositol 4-fosfato (PI(4)P) para gerar o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2). Nesse sentido, a perda da função de pip5k1β em células FRDA foi acompanhada pela diminuição dos níveis PI (4,5) P2 e demonstrou ser instrumental para a desestabilização da rede actina e atrasou a disseminação celular. O derrube de PIP5K1B em fibroblastos de controlo usando shRNA, reproduziu a remodelação do citoesqueleto de actina anormal, enquanto a sobre-expressão da PIP5K1B, mas não FXN, suprimiu este fenótipo em células FRDA. Enquanto proporciona novas visões sobre as consequências da expansão do gene FXN, estas descobertas levantam a questão se o silenciamento do PIP5K1B pode contribuir para uma manifestação variável desta doença complexa.
 
 
Fonte: http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2013/04/02/hmg.ddt144.abstract
 

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