Caracterização celular, molecular e funcional dos ratos transgénicos YAC (yeast artificial chromosome – cromossoma artificial de levedura), modelos da Ataxia de Friedreich

Sara Anjomani Virmouni, Chiranjeevi Sandi, Sahar Al-Mahdawi, Mark A. Pook

Resumo

Background

A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, causada por uma mutação na expansão da repetição GAA dentro do intrão 1 do gene FXN. Nós já estabelecemos e realizámos caracterizações preliminares de vários cromossomas artificiais de levedura (YAC) humanos FXN em ratos transgénicos modelos da FRDA contendo expansões repetidas GAA, Y47R (9 repetições GAA), YG8R (90 e 190 repetições GAA) e YG22R (190 repetições GAA).

Metodologia / Principais Descobertas

Nós agora relatamos caracterização celular, molecular e funcional prolongada destes ratos modelo transgênicos YAC FXN. A análise do número de cópias do transgene FXN nos ratos FRDA demonstrou que as linhas Y47R e YG22R, cada uma, tinham uma única cópia do transgene FXN, enquanto que a linha YG8R tinha duas cópias. Os locais de integração individuais de todos os transgenes foram confirmados por hibridação fluorescente in situ (FISH), a análise de cromossomas em metafase e interfase. Foram identificadas deficiências funcionais significativas, juntamente com um grau de intolerância à glicose e hipersensibilidade à insulina, em ratos FRDA YG8R e YG22R, em comparação com Y47R e ratos de controlo tipo selvagem. Também verificaram maior instabilidade somática das repetições GAA no cerebelo e cérebro dos ratos YG22R e YG8R, juntamente com níveis significativamente reduzidos de mRNA FXN e proteína no cérebro e fígado de YG8R e YG22R, em comparação com Y47R.

Conclusões / Importância

Juntos, esses estudos fornecem uma caracterização detalhada dos nossos modelos de ratos transgênicos YAC FRDA baseados na expansão da repetição GAA, que vai ajudar as investigações sobre os mecanismos da doença FRDA e sua terapia

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Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0107416

Expandir horizontes acerca da Ataxia de Friedreich

Data: Quinta-feira, 06 de Outubro de 2011 

Local: Royal Society of Medicine (Sociedade Real de Medicina), 1 Wimpole Street, LONDRES, W1G 0AE

Este encontro tem como finalidade aumentar o nível de conhecimento e melhorar a sensibilização em relação à Ataxia de Friedreich (FRDA).

Os objectivos deste encontro são:

1)    Alcançar uma compreensão profunda acerca das manifestações clínicas da FRDA, incluindo tipos variantes e perceber melhor as complicações potenciais com a progressão da doença, incluindo a necessidade de monitorização.

2)    Ter um melhor conhecimento das terapias disponíveis e perspectiva de possíveis ensaios clínicos para a FRDA.

3)    Perceber melhor a patologia molecular responsável pela FRDA, assim como alvos potenciais para terapias.

4)    Compreender melhor o impacto, social e psicológico, da ataxia progressiva.

18h00  Inscrição, seguida de café e/ou chá

18h30 Perspectivas clínicas da Ataxia de Friedreich: apresentação, complicações e terapias

Dra. Paola Giunti, Associada Principal de Investigação Clínica, Instituto de Neurologia, Londres; Consultante Honorária, Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia, Londres

19h05 Ultrapassando o silencio genético na Ataxia de Friedreich: um novo tratamento?

Professor Richard Festenstein, Professor de Medicina Molecular e Consultante Honorário em Neurogenética no Hospital Nacional e Colégio Imperial Health Care Trust, Londres

19h40   A minha vida, a minha ataxia

Dra. Harriet Bonney, Médica Especializada em Psiquiatria Adulta, Glasgow; Trustee, Ataxia UK

20h00   Finalização e avaliação e comentários finais

20h05   Encerramento dos trabalhos

Fonte: http://www.rsm.ac.uk/academ/mgc01.php

Expanding horizons in Friedreich's ataxia

Thursday 6 October 2011

Venue: Royal Society of Medicine, 1 Wimpole Street, LONDON, W1G 0AE

This meeting aims to increase knowledge and improve awareness of Friedreich's ataxia (FRDA).

The objectives of this meeting are:

1. To gain an in-depth understanding of the clinical presentation(s) of FRDA, including variant types and appreciate better the potential complications with disease progression including the need for monitoring.

2. To have a better knowledge of available therapies and horizon scanning of therapeutic trials in FRDA.

3. To understand the molecular pathology responsible for FRDA, and the rationale for potential therapeutic targets.

4. To appreciate better the social and psychological impact of progressive ataxia on lives.

6.00 pm	Registration followed by tea and coffee
6.30 pm	Clinical perspectives of Friedreich's ataxia: presentation, complications and therapies
	Dr Paola Giunti, Principal Clinical Research Associate, Institute of Neurology, London; Honorary Consultant, National Hospital for Neurology & Neurosurgery, London
7.05 pm	Overcoming gene silencing in Friedreich's ataxia, a novel treatment?
	Professor Richard Festenstein, Professor of Molecular Medicine and Honorary Consultant in Neurogenetics, National Hospital and Imperial College Health Care Trust, London
7.40 pm	My life, my ataxia
	Dr Harriet Bonney, Speciality Doctor in General Adult Psychiatry, Glasgow; Trustee, Ataxia UK
8.00 pm	Completion of evaluation forms and final remarks
8.05 pm	Close of meeting