Interferência do ARN* reduz défices motores e neuropatológicos num rato-modelo cerebeloso da Doença de Machado-Joseph
Clévio Nóbrega, Isabel Nascimento Ferreira, Isabel Onofre,
David Albuquerque, Nicole Déglon, Luís Pereira de Almeida
Resumo
A Doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelosa tipo 3
é uma doença neurodegenerativa progressiva fatal, causada pela expansão da
proteína poliglutamínica ataxina-3. Estudos recentes demonstram que a
interferência do ARN é uma abordagem promissora para o tratamento da Doença de
Machado-Joseph. No entanto, se o silenciamento do gene em tempo precoce é capaz
de prevenir o aparecimento dos défices motores comportamentais típicos da
doença, quando se iniciam antes do aparecimento da doença, não foi explorado. Aqui,
usando um alelo específico mediado lentiviral para o silenciamento da ataxina-3
mutante num modelo pré-sintomático cerebeloso precoce dum rato com a Doença de
Machado-Joseph, mostramos que esta estratégia dificulta o desenvolvimento das
características motor e fenotípicas neuropatológicas da doença. Ao nível
histológico, o silenciamento específico do ARN da ataxina-3 mutante diminuiu a
formação de ataxinas-3 mutantes agregadas, preservou a morfologia das células
de Purkinje e a expressão dos marcadores neuronais, enquanto reduz a morte
celular. É importante ressaltar que o silenciamento do gene impediu o
desenvolvimento de incapacidades no equilíbrio, coordenação motora, marcha e
hiperatividade observada em ratos de controlo. Estes dados apoiam o potencial
terapêutico da interferência do ARN para a Doença de Machado-Joseph e constitui
uma prova de princípio dos efeitos benéficos do silenciamento precoce do alelo específico
para a terapia desta doença.
*ARN: ácido ribonucleico
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