Interferência do ARN* reduz défices motores e neuropatológicos num rato-modelo cerebeloso da Doença de Machado-Joseph

Clévio Nóbrega, Isabel Nascimento Ferreira, Isabel Onofre, David Albuquerque, Nicole Déglon, Luís Pereira de Almeida

Resumo

A Doença de Machado-Joseph ou ataxia espinocerebelosa tipo 3 é uma doença neurodegenerativa progressiva fatal, causada pela expansão da proteína poliglutamínica ataxina-3. Estudos recentes demonstram que a interferência do ARN é uma abordagem promissora para o tratamento da Doença de Machado-Joseph. No entanto, se o silenciamento do gene em tempo precoce é capaz de prevenir o aparecimento dos défices motores comportamentais típicos da doença, quando se iniciam antes do aparecimento da doença, não foi explorado. Aqui, usando um alelo específico mediado lentiviral para o silenciamento da ataxina-3 mutante num modelo pré-sintomático cerebeloso precoce dum rato com a Doença de Machado-Joseph, mostramos que esta estratégia dificulta o desenvolvimento das características motor e fenotípicas neuropatológicas da doença. Ao nível histológico, o silenciamento específico do ARN da ataxina-3 mutante diminuiu a formação de ataxinas-3 mutantes agregadas, preservou a morfologia das células de Purkinje e a expressão dos marcadores neuronais, enquanto reduz a morte celular. É importante ressaltar que o silenciamento do gene impediu o desenvolvimento de incapacidades no equilíbrio, coordenação motora, marcha e hiperatividade observada em ratos de controlo. Estes dados apoiam o potencial terapêutico da interferência do ARN para a Doença de Machado-Joseph e constitui uma prova de princípio dos efeitos benéficos do silenciamento precoce do alelo específico para a terapia desta doença.

*ARN: ácido ribonucleico

Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0100086

Irregularidade descoberta em pacientes com tipo especifico de ataxia, que pode ser usada como alvo em tratamentos

Abnormality Discovered in Patients With Specific Ataxia That Could Be Target for Treatment

Para: HEALTH, EDITORES MÉDICOS E NACIONAIS

Contacto: Mary F. Masson, +1-734-764-2220, mfmasson@umich.edu, Margarita Wagerson, +1-734-764-2220, mbauza@umich.edu

Investigadores da Universidade do Michigan (EUA) descobriram uma disfunção nos neurónios de ratos com Ataxia Espinho-Cerebelar tipo 3; esta descoberta pode ser relevante para uma maior gama de ataxias.

ANN ARBOR, Michigan (EUA), 08/09/2011 / PRNewswire-USNewswire / - Uma irregularidade descoberta, pelos investigadores da Universidade do Michigan, em ratos com Ataxia Espinho-Cerebelar tipo 3, pode representar um alvo para futuras terapias.
Num artigo publicado esta semana no Jornal de Neurociência, os investigadores da Universidade do Michigan descobriram que uma disfunção particular nos neurónios ocorre bem antes da morte destes, que é típico deste tipo de ataxia. Essa disfunção, uma alteração no comportamento neural, pode ser um pode ser um possível alvo para potenciais tratamentos.
“Nós estabelecemos num rato, um modelo da doença com o defeito específico na função neural, que ocorre na fase inicial da doença, bem antes da morte dos neurónios”, disse o autor líder, Dr. Vikram G. Shakkottai, M.B.B.S., professor assistente no Departamento de Neurologia da Universidade do Michigan.
“Com mais estudo, esperamos descobrir que a disfunção neural inicial, precedendo a perda neural, possa ser relevante para a compreensão dos problemas motores numa gama mais vasta de ataxias.”
Cerca de 300.000 pessoas nos EUA padecem de ataxias e possivelmente até 20.000 padecem do tipo de ataxia que foi foco deste estudo: a Ataxia Espinho-Cerebelar tipo 3, também conhecida como a Doença de Machado-Joseph, especifica o co-autor Dr. Henry Paulson, professor de Neurologia na Universidade do Michigan.
Os sintomas da doença são lentamente progressivos, tais como problemas em andar e manter o equilíbrio, juntamente com dificuldades na deglutição e respiratórias. É uma doença incurável e actualmente não existe qualquer medicação para atrasar o curso da doença.
É o tipo de ataxia hereditária de transmissão dominante mais comum e pertence a uma classe de, pelo menos, nove doenças genéticas, denominadas ‘doenças de expansão poliglutaminica’. As mutações nas ‘doenças poliglutaminicas’ são irregularmente longas repetições duma repetição normal de três letras do código genético ADN.
“A ataxia é, na sua grande parte, um mistério. Muitas formas de ataxia são doenças incuráveis, até fatais, e este estudo providencia uma pista para a disfunção precoce nas células cerebrais, um avanço na forma como pensamos nesta classe de doenças degenerativas”, diz Paulson, que é também o director do Centro da Doença de Alzheimer da Universidade do Michigan.
O estudo mostrou que a activação de um tipo específico de canal de potássio foi bem sucedido em melhorar a disfunção motora nos ratos, e pode significar um potencial rumo para uma terapia para a doença humana.
“As nossas descobertas reenfocam a ideia que as disfunções neurais resultantes de problemas em canais, podem sublinhar alguns dos sintomas motores típicos destas ataxias, particularmente precocemente no curso da doença. Estes defeitos precoces na função neural podem ser um alvo para terapias,” diz Shakkottai.
Autores adicionais: Maria do Carmo Costa e James M. Dell’Orco, ambos do Departamento de Neurologia da Universidade do Michigan; Ananthakrishnan Sankaranarayanan, da Universidade da Califórnia-Davis; e Heike Wulff, da Universidade de Nova Orleães.
Referência do jornal: JN-RM-2798-11



Fonte:

http://news.yahoo.com/abnormality-discovered-patients-specific-ataxia-could-target-treatment-195510795.html