Investigadores do ICVS/3Bs desenvolveram um novo modelo de ratinho transgénico da doença de Machado- Joseph e demonstraram um atraso da progressão da doença com o tratamento crónico com 17-DMAG

Investigadores do ICVS/3Bs desenvolveram um novo modelo de ratinho transgénico da doença de Machado- Joseph e demonstraram um atraso da progressão da doença com o tratamento crónico com 17-DMAG

Uma equipa de investigadores da Universidade do Minho liderada pela Profª Patrícia Maciel publicou recentemente um artigo na revista internacional Neurotherapeutics, descrevendo a caracterização de um novo modelo de ratinho da doença de Machado-Joseph (DMJ), a ataxia espinocerebelosa mais prevalente em todo o mundo, e que até agora permanece incurável. Este modelo apresenta várias características semelhantes às da doença humana ao nível dos sintomas neurológicos e das regiões do cérebro afectadas, o que até à data não tinha sido observado num único modelo da doença, tornando-se assim uma ferramenta valiosa para ensaios terapêuticos. As principais vantagens do modelo CMVMJD135 são a ausência de morte prematura e a manifestação de sintomas característicos da DMJ, incluindo perda acentuada da coordenação do movimento e do equilíbrio, assim como perda de força muscular, que se inicia a partir dos 2 meses de idade progredindo ao longo do tempo. Estes ratinhos também apresentam inclusões neuronais positivas para a ataxina-3 em diferentes regiões do cérebro, incluindo os núcleos pônticos, núcleos reticulares laterais e núcleos profundos do cerebelo. Neste trabalho, também foi demonstrado um atraso importante na progressão da doença com o tratamento crónico com o fármaco  17-DMAG, actualmente em ensaios clínicos (fase I) para tumores sólidos avançados, conduzindo a uma melhoria acentuada dos sintomas e da neuropatologia. Adicionalmente, os investigadores analisaram os mecanismos subjacentes a este efeito, mostrando que apesar de a expressão as proteínas “chaperones” (“acompanhantes” de proteínas mal conformadas) no modelo do ratinho CMVMJD135 não ter sido aumentada com o tratamento, o 17- DMAG é eficaz através da indução de autofagia (mecanismo de auto-digestão parcial da célula, que protege contra os agregados). Desta forma, os resultados deste artigo confirmam que a modulação deste mecanismo celular pode ser relevante para o tratamento desta doença e traduzem o potencial deste composto a nível clinico.

Notas adicionais:

O 17-DMAG está em fase de ensaios clínicos em humanos (1ª fase - determinação da segurança de utilização) mas não para este tipo de doenças, antes para tratamento de alguns tipos de cancro.

- E quando irá passar para tratamento, disponibilizado nas farmácias?

Não será uma passagem imediata para a clínica. Ainda não se vende nas farmácias, nem se pode usar em doentes sem antes ser aprovado para esse fim, o que só pode acontecer depois de serem realizados ensaios clínicos em doentes com DMJ.

Por outro lado, este fármaco tem alguns efeitos laterais que o tornam de difícil utilização em doenças neurodegenerativas crónicas como é o caso da doença de Machado-Joseph, em que tem que se administrar o fármaco durante muito tempo.

Por este motivo, os investigadores consideram que os nossos resultados servem para comprovar que o “alvo” a que se dirige o fármaco é um bom alvo a atingir, mas que se tem que melhorar as “armas” a utilizar, ou seja desenvolver compostos com a mesma acção mas com menos efeitos secundários. Felizmente, há já algumas empresas farmacêuticas a trabalhar neste sentido e o grupo da UM está a trabalhar activamente com uma delas no sentido de testar esses novos fármacos no modelo ratinho. Esta é uma situação afortunada, porque é muito raro as empresas farmacêuticas manifestarem interesse nestas doenças raras, que não representam uma grande mais-valia económica. Se os novos fármacos da mesma família tiverem o mesmo efeito benéfico sem terem os efeitos secundários, estarão em melhor posição para passarem a ser testados em humanos.

Entretanto, a equipa da UM continua também a estudar outras possibilidades, nomeadamente com fármacos já considerados seguros para utilização prolongada em humanos, cuja passagem para a clínica será mais fácil (projecto suportado financeiramente pela APAHE, juntamente com a AtaxiaUK).

 

NOTA: A APAHE agradece à Dra. Patrícia Maciel, que amavelmente redigiu este artigo.