Uma ligação entre a transcrição do ADN e as expansões causadoras de doenças
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Da esquerda para a direita, as estruturas de A-, B- e Z-ADN.
Crédito: Wikipedia
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Os investigadores da genética humana têm sabido que as longas
repetições de nucleótidos no ADN leva à instabilidade do genoma e, finalmente,
a doenças hereditárias humanas, tais a ataxia de Freidreich e a doença de
Huntington.
Os cientistas acreditavam que o alongamento dessas repetições
ocorria durante a replicação do ADN quando as células se dividem, ou quando a
máquina de reparação do ADN celular é ativada. Recentemente, contudo, tornou-se
aparente que um outro processo chamado de transcrição, que é copiar as
informações a partir do ADN em ARN, poderia também estar envolvido.
Um estudo da Universidade Tufts (EUA) publicado online a 20
de Novembro no jornal Cell Reports por uma equipa de investigação liderada por
Sergei Mirkin, Professor de Biologia na Escola de Artes e Ciências da Tufts,
juntamente com o antigo estudante de doutoramento Kartick Shah e os estudantes
de doutoramento Ryan McGuity e Vera Egorova, explora a relação entre a
transcrição e as expansões de repetições do ADN. Conclui-se que o estado de
transcrição ativa dum segmento de ADN que contém uma repetição ADN predispõe-se
para expansões. A versão impressa do estudo será publicada a 11 de Dezembro.
"Há um grande número de motivos repetitivos simples no
nosso ADN, como GAAGAAGAA ou CGGCGGCGG", diz Mirkin. "Eles são
estáveis e não causam dano, se ficarem curtos. Ocasionalmente, no entanto, eles
começam a alongar-se compulsivamente, e essas expansões incontroláveis levam a
mudanças dramáticas na estabilidade do genoma, a expressão do gene, o que pode
levar a doenças humanas."
No seu estudo, os investigadores usaram fermento de padeiro
para monitorizar o progresso e os mecanismos genéticos fundamentais para a
transcrição, replicação e reparo no funcionamento do genoma.
"A beleza do sistema da levedura é que fornece um com um
arsenal praticamente ilimitado de ferramentas para estudar os mecanismos de
funcionamento do genoma", diz Mirkin. "Criamos sistemas genéticos
para rastrear expansões das repetições que foram posicionadas em ambas as
partes transcritas ou não transcritas dos genes transmissores”.
Após a medição da taxa de expansões repetidas em todos estes
casos, os autores descobriram que uma repetição pode expandir-se sob a
condição, quando não há praticamente qualquer transcrição, mas a probabilidade
do processo de expansão é drasticamente (10 vezes) maior quando o transmissor
está transcricionalmente ativo.
Surpreendentemente, no entanto, a maquinaria de transcrição
não necessita de passar fisicamente através da repetição para estimular a sua
expansão. Assim, é o estado ativo de transcrição do segmento de ADN que contém
a repetição, em vez da síntese de ARN por meio da repetição que promove as expansões.
No estado transcricionalmente ativo, o ADN é empacotado em
cromatina mais frouxamente do que quando está transcricionalmente inativo. Mais
especificamente, a densidade dos nucleossomas ao longo do segmento de ADN
transcrito é significativamente menor do que no segmento não transcrito. Esta
embalagem de ADN repetitivo nas áreas transcritas dá muito mais espaço para a
ginástica da cadeia de ADN, levando a repetir expansões.
Seja qual for o modelo exato, diz Mirkin, o fato de
repetições de ADN expansível terem sido sempre encontrados em áreas transcritas
do nosso genoma pode não ser tão surpreendente, afinal.
ADN – ácido desoxirribonucleico
ARN – ácido ribonucleico
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