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4 de outubro de 2018
24 de dezembro de 2017
Investigadores da UCLA (Universidade da Califórnia em Los Angeles - CA, EUA) revelam reversibilidade da ataxia de Friedreich em ratos modelo
20/12/2017
Em crianças e adultos com
ataxia de Friedreich, uma doença hereditária que causa danos ao sistema nervoso,
uma perda de coordenação geralmente progride para fraqueza muscular e pode
envolver visão, diabetes e outros problemas ao longo de vários anos. Até agora,
imitar esses sintomas e progressão em ratos para estudos de investigação tem
sido difícil.
Investigadores da UCLA, depois
de desenvolver um rato modelo da ataxia de Friedreich que mostra sintomas
semelhantes aos dos pacientes, descobriram que muitos dos primeiros sintomas da
doença são completamente reversíveis quando o defeito genético ligado à ataxia
é revertido. As novas descobertas, que ainda precisam ser replicadas em seres
humanos, aparecem no jornal eLife.
"A maior parte da
disfunção que estávamos a ver nos ratos foi reversível mesmo depois dos ratos
apresentarem disfunção neurológica substancial", disse o Dr. Daniel
Geschwind, professor de Neurologia e Psiquiatria da UCLA, e autor principal do
novo trabalho. "Ficámos muito surpreendidos com como os ratos melhoraram
desde que assumimos que esse grau de disfunção comportamental seria devido à
perda de células"
A ataxia de Friedreich pode
começar a causar sintomas na infância ou no início da idade adulta. Provoca uma
perda de coordenação, ou "ataxia", que faz com que os pacientes
tropeçam e cambaleiam, entre outros sintomas iniciais. A doença é conhecida por
ser causada por uma mutação genética no gene FXN. A mutação leva a níveis reduzidos
da proteína codificada pelo FXN, chamada frataxina. Apesar dos médicos poderem
gerir alguns sintomas específicos, não há tratamentos atuais.
"A falta de tratamentos
para a ataxia de Friedreich tem sido frustrante para muitos e tem sido, em
parte, devido à falta de bons modelos animais da doença", disse Geschwind.
"Havia realmente uma necessidade de um rato modelo para ajudar os investigadores
a determinar as consequências da redução no corpo inteiro de frataxina".
No novo trabalho, Geschwind e
colegas desenvolveram um rato no qual o gene FXN pode ser bloqueado por uma
cadeia de ARN que é controlada por um antibiótico. Níveis mais elevados do
antibiótico levam a mais bloqueio do gene e, portanto, menores níveis da
proteína frataxina. Este sistema permitiu que os investigadores tivessem um
controle estrito sobre os níveis de frataxina ao longo da vida do rato,
deixando os ratos desenvolverem-se normalmente durante três meses antes de
administrar antibióticos para reduzir os níveis de frataxina.
Após 12 semanas com níveis
baixos de frataxina, o estudo descobriu que os ratos apresentam sintomas
semelhantes aos observados em humanos com a doença, incluindo perda de peso,
ataxia, costas curvadas e força muscular reduzida. Quando os investigadores
deixaram de dar antibióticos aos ratos doentes, deixando os níveis de frataxina
voltar ao normal, a maioria dos sintomas desapareceu.
Os resultados do estudo
sugerem que "um pouco de disfunção que está a ser observada nos pacientes,
nos primeiros anos de doença, representa uma disfunção neuronal reversível em
vez de morte celular e perda de neurónios", disse Geschwind.
Os investigadores também
usaram o rato modelo para estudar que outros genes e proteínas são
imediatamente afetados por reduções na frataxina, ajudando a apontar o caminho
para novos alvos dos medicamentos. Eles esperam continuar esta linha de
trabalho, estudando as mudanças bioquímicas que ocorrem em conjunto com a
ataxia de Friedrich. Eles também estão disponibilizando este modelo para
laboratórios académicos e comerciais que já estão a estudar medicamentos que visem
aumentar os níveis de frataxina em pacientes humanos. Nesses casos, o novo rato
modelo pode ser usado para testar a eficácia dos medicamentos.
"Este modelo fornece uma
nova via importante e potencial para o desenvolvimento terapêutico", disse
Geschwind.
Traduzido
para a APAHE em 22-12-2017, por Fátima d’Oliveira
25 de agosto de 2017
Investigadores identificam 2 moléculas que aumentam os níveis de Frataxina em modelos animais portadores de Ataxia de Friedreich
27
de Julho de 2017
Autor:
Alice Melão
Duas
pequenas moléculas demonstraram aumentar os níveis de mRNA e da proteína da
frataxina (FXN) em modelos animais da ataxia de Friedreich. De acordo com um
relatório publicado na “Neuropharmacology”, estes compostos poderiam ter
potencial terapêutico para tratar deficits de FXN na ataxia de Friedreich (FA).
A
ataxia de Friedreich é causada por níveis reduzidos da proteína mitocondrial
FXN. Embora as funções desta proteína não estejam totalmente estudadas, os
estudos mostraram que está envolvido em vários mecanismos de reparação do ADN e
metabolismo do ferro.
Demonstrou-se
que uma redução da produção da FXN poderia estar associada a um númeroreduzido
de mitocôndrias – “o centro de poder" das células - o que poderia, em
parte, explicar as manifestações de Faz.
Encontrar
formas de aumentar os níveis da FXN nestes pacientes tem sido um foco importante
da estratégia terapêutica no combate a esta doença. A terapia de reposição de
proteínas, os moduladores da expressão gênica e as terapias genéticas foram
testadas para esse fim, mas, infelizmente, esses métodos não foram eficazes no tratamento
de todos os sintomas da ataxia de Friedreich.
A
Erythropoietin (EPO) é uma proteína que é conhecida por ser reguladora da
produção de glóbulos vermelhos. Estudos mais recentes revelaram que também pode
atuar como um potente protetor de tecido, como anti-apoptótico (apoptose
refere-se à morte celular programada) e como proteína anti-inflamatória.
O
EPO humano produzido em laboratório (rhEPO) mostrou aumentar os níveis de FXN em
várias células humanas em ambiente laboratorial e em estudos clínicos iniciais.
Mas o potencial terapêutico da EPO ainda não foi totalmente explorado nos
modelos de ataxia de Friedreich.
No
estudo intitulado “Erythropoietin and small molecule agonists of the
tissue-protective erythropoietin receptor increase FXN expression in neuronal
cells in vitro and in Fxn-deficient KIKO mice in vivo,” ( Eritropoyetina e
agonistas de pequenas moléculas do receptor de eritropoietina protetor de
tecido aumentam a expressão da FXN em células neuronais in vitro e em ratos
KIKO com deficit de Fxn in vivo), investigadores de STATegics e Université
Libre de Bruxelles avaliaram o potencial terapêutico de duas pequenas
moléculas, as STS-E412 e STS-E424, para o tratamento da ataxia de Friedreich.
EsTas duas terapias de investigação foram especificamente projetadas para
ativar o recetor de EPO que protege os tecidos.
A
equipa de investigadores testou a STS-E412 e a STS-E424 em ratos de laboratório
e em células semelhantes às dos neurónios humanos e observou um aumento de duas
vezes na expressão da FNX. Este efeito positivo também foi observado em células
sanguíneas retiradas de pacientes com ataxia de Friedreich.
Mas
o efeito dessas moléculas pequenas não se restringiu à proteína. Os
investigadores também observaram níveis aumentados de mRNA (a transcrição do
gene que resulta numa proteína) da FXN em células expostas à STS-E412 e à
STS-E424.
A
descoberta sugere que a atividade destas candidatas a terapias também pode
afetar a expressão do gene FXN e não apenas a estabilidade da proteína. O
efeito de mRNA observado foi semelhante ao encontrado no tratamento com
inibidores de HDAC, uma terapia potencial para a ataxia de Friedreich atualmente
sob investigação
Os
investigadores confirmaram essas descobertas em ratos com défice de FXN. Após o
tratamento com a STS-E412 e a STS-E424, os animais apresentaram níveis
aumentados de FXN no coração semelhantes aos obtidos no rhEPO. Adicionalmente, essas
pequenas moléculas conseguiram levar ao aumento dos níveis de FXN nos cérebros
dos animais, algo que a proteína rhEPO não conseguiu alcançar.
"Os
resultados aqui descritos ilustram que essas pequenas moléculas, como o rhEPO,
aumentam o mRNA da FXN e a própria proteína em ambientes in vitro e em ratos de
laboratório portadores de FA", escrevem os autores. "
Concludentemente, o seu pequeno tamanho e consequente permeabilidade aos
tecidos e capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica para aumentar a
proteína FXN no cérebro, a ampla atividade citoproteica, a falta de atividade
eritropoyética e a biodisponibilidade oral sugerem que STS-E412 e STS-E424
podem ter potencial terapêutico no tratamento da FA ", acrescentam.
Fonte:
https://friedreichsataxianews.com/2017/07/27/friedreichs-ataxia-study-finds-that-two-small-molecules-activating-epo-receptor-increase-fxn-levels/
Traduzido para a APAHE
por: Bárbara Cerdeiras
14 de agosto de 2017
Proteína SIRT3 Necessária como Suplemento para Auxiliar o Coração na Ataxia De Friedreich, sugere o Estudo
25 DE JULHO DE 2017 Joana Fernandes, PhD
in News.
Uma proteína chamada SIRT3 foi essencial
para restaurar a contratilidade cardíaca e o metabolismo energético que podem
resultar de um suplemento promotor de energia chamado mononucleótido de
nicotinamida (NMN), informaram os pesquisadores a partir de um estudo nos ratos
de modelo da ataxia de Friedreich.
O estudo "Mononucleótido de nicotinamida
requer a SIRT3 para melhorar a função cardíaca e bioenergética num modelo de
miocardiopatia da ataxia de Friedreich", foi publicado em JCI Insight.
Estudos anteriores mostraram que o
suplemento aumentou os níveis de NAD+, uma molécula que ajuda mitocôndria - a
potência da célula - a gerar energia a partir de alimentos. A energia adicional
auxiliada melhora a função cardíaca em várias doenças.
Mas os cientistas não conheciam o
mecanismo exato que levou a ativação de NAD+ a melhorar a função cardíaca.
Usando ratos com a ataxia de Friedreich,
os pesquisadores investigaram o efeito que a proteína mitocondrial SIRT3 teve
na função cardíaca.
Escreveram os pesquisadores: uma
questão-chave que os cientistas não responderam foi se os níveis crescentes da
SIRT3 teriam um efeito terapêutico. "Nós propusemo-nos determinar a
eficácia do suplemento com NMN [monotunucleótido com nicotinamida] nos [ratos
com ataxia de Friedreich] e testar o papel da SIRT3 na intervenção dos efeitos
do NMN".
Quando o estudo começou, as células
cardíacas dos ratos doentes apresentavam baixos níveis da ARNm Sirt3, uma
transcrição genética que gera a proteína. Quando os ratos receberam o
suplemento, a sua função cardíaca foi restaurada.
Os pesquisadores então criaram um rato modelo
da doença à qual faltava a SIRT3. Queriam saber se a melhoria observada
dependia da atividade desta proteína específica. Descobriram que o suplemento
não teve efeito sobre os ratos, prova de que a SIRT3 é essencial para o efeito
do NMN.
No conjunto, os resultados forneceram
informações valiosas sobre a capacidade do suplemento na melhoria da função
cardíaca em pacientes com ataxia de Friedreich e o papel essencial da SIRT3
neste empenho.
Os pesquisadores escreveram: "Aqui,
referimos a SIRT3 - restauração dependente da função cardíaca e do metabolismo
energético pelo suplemento de NMN no coração debilitado do [rato modelo]".
A ataxia de Friedreich é uma doença
neurodegenerativa incurável em crianças. Isso advém de uma mutação que leva a
uma produção inferior à normal da proteína frataxina.
Os baixos níveis de frataxina levam à
fraqueza muscular, sensibilidade anormal nos membros, problemas de movimento,
alterações na estrutura do cerebelo e outras regiões cerebrais e diminuição da
esperança de vida.
Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/07/25/study-suggests-supplement-can-improve-heart-function-of-friedreichs-ataxia-patients/
Tradução para APAHE: Luz Couto
14 de julho de 2017
Investigadores criam "células do coração num prato de laboratório" para estudar a doença cardíaca associada à FA
Autor: Joana Fernandes, PhD 06 / 07/2017
Investigadores australianos transformaram com sucesso células-tronco de pacientes com ataxia de Friedreich (FA) em células cardíacas para estudar anomalias moleculares que podem contribuir para esta doença.
Essas "células cardíacas num prato de laboratório" fornecem informações valiosas para o estabelecimento de tratamentos novos.
No seu estudo, " A ataxia de Friedreich influenciou os cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes, mostrando anomalias eletrofisiológicas e deficiência no controle de cálcio", apareceu na revista “Aging”.
A FA é causada por baixos níveis da proteína frataxina, devido a anomalias na sequência do gene que codifica esta proteína - repetições de porções de DNA dentro do gene. Quanto maior o número de repetições, mais cedo se dá o início da FA e de todas as suas complicações associadas.
A frataxina desempenha um papel importante nas mitocôndrias, o poder da célula, de modo que a mutação da proteína é responsável por vários sintomas que refletem deficiências na produção de energia. O coração é um dos órgãos afetados por essa falta de energia.
"A cardiomiopatia é detetada em dois terços dos indivíduos com FA]", escreveram os investigadores. "Os indivíduos com FA, geralmente, apresentam cardiomiopatia progressiva do ventrículo esquerdo, que é a principal causa de morte em FA devido a arritmias e/ou insuficiência cardíaca".
Estudos anteriores demonstraram que a morte de células cardíacas, cardiomiócitos e a fibrose podem contribuir para as complicações cardíacas em FA, mas pouco se sabe sobre o impacto da doença no coração.
Os investigadores criaram culturas de células estaminais usando células de três pacientes de FA com complicações cardíacas. A seguir, estimularam o desenvolvimento dessas células-tronco em cardiomiócitos - basicamente, células de coração num prato de laboratório.
Os novos cardiomiócitos apresentaram baixos níveis de frataxina, como era esperado, mas também correntes iónicas anormais, que são cruciais para o funcionamento normal dessas células. Tiveram, também, uma maior variação nas suas taxas de batimento, que estava ligada ao deficiente controle do cálcio, afetando finalmente o funcionamento dos cardiomiócitos.
Juntos, estes resultados abrem caminho não só para entender como os pacientes FA desenvolvem atividade cardíaca anormal mas também para a utilização de células estaminais induzidas para estudar a cardiomiopatia no contexto desta doença.
"Mais importante, os nossos dados indicam, claramente, que as FA iPSC [células-tronco] - cardiomiócitos derivados podem ser usados no escrutínio de compostos capazes de alterar ou reverter fenótipos, em células humanas, proporcionando, deste modo, uma ferramenta inovadora e única para a pesquisa da FA", concluíram os investigadores.
Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/07/06/friedreichs-ataxia-heart-disease-is-focus-of-stem-cell-study-by-australian-researchers/
Tradução para APAHE por: Bárbara Cerdeiras
11 de junho de 2017
Irregularidades da Estrutura Cerebral no Início Tardio da Ataxia de Friedreich Não Associadas às Características da Doença
As pessoas com início tardio da
ataxia de Friedreich têm irregularidades da estrutura cerebral semelhantes, mas
não idênticas, como as dos que ficaram doentes em idade mais precoce,
demonstraram recentemente os investigadores. O estudo mostra o motivo por que
as características da doença diferem em pessoas com início precoce e tardio.
Os investigadores também
argumentaram que as suas descobertas - apresentadas no estudo, “Structural Signature of Classical Versus
Late-Onset Friedreich’s Ataxia by Multimodality Brain MRI” - podem
adicionar conhecimento à pesquisa de biomarcadores de imagem da doença na
ataxia de Friedreich. O trabalho foi publicado na revista Human Brain Mapping.
Para comparar os cérebros de
pacientes com doença de início precoce e tardio, os investigadores da Faculdade
de Ciências Médicas da Universidade de Campinas no Brasil recrutaram 36
pacientes com ataxia de Friedreich. Entre eles, 13 desenvolveram a condição
após os 25 anos de idade e foram considerados pacientes de início tardio. A
equipa de pesquisa também recrutou 29 voluntários saudáveis para usar como
comparação.
Utilizando a ressonância magnética
(MRI) para examinar o cérebro, a equipa avaliou as partes de matéria cinza e
branco do cérebro. A matéria cinzenta é composta principalmente de corpos de
células nervosas, enquanto a matéria branca é constituída por apêndices de
neurónios longos que ligam diferentes partes do cérebro.
Tanto os pacientes com ataxia de
Friedreich precoce ou tardia apresentaram áreas na sua matéria cinzenta que
tinham um volume anormalmente pequeno. O córtex motor do cérebro estava entre
as áreas aparentemente mais afetadas pela doença. Esta área do cérebro
superficial ocupa-se principalmente do movimento e apresentou uma espessura
reduzida em ambos os grupos de pacientes, em confronto com as averiguações.
Ambos os grupos também apresentaram
estruturas anormais em várias regiões da matéria branca. Foram observadas ténues
diferenças entre os pacientes que ficaram doentes em idade avançada e os que
tiveram a doença de início precoce, em várias regiões cerebrais.
Os pacientes que desenvolveram
ataxia em idade mais precoce apresentaram anormalidades mais generalizadas, de
um tipo que os investigadores referem como microestruturais.
Quando a equipa de pesquisa tentou
correlacionar as conclusões das imagens cerebrais com os sintomas, descobriram
que as reduções do volume de matéria cinzenta em certas áreas correspondiam à
duração e severidade da doença em pacientes com início precoce. As
anormalidades cerebrais em pacientes com ataxia de Friedreich de início tardio
não puderam ser ligadas a nenhuma característica da doença. Nem as estruturas
anormais das regiões da matéria branca puderam ser ligadas a quaisquer aspectos
da doença.
"Esses resultados fornecem
informações importantes sobre a biologia da doença e também adicionam
informações relevantes sobre o uso de métricas de neuro imagem como bio
marcadores para a ataxia de Friedreich. A abordagem multi atlas provou ser uma
ferramenta útil para identificar bio marcadores na ataxia de [Friedreich], o
que pode ajudar os próximos ensaios clínicos", concluíram os autores.
Tradução para APAHE: Luz Couto
Fonte da noticia: https://friedreichsataxianews.com/2017/05/30/brain-structure-abnormalities-in-late-onset-friedreichs-ataxia-not-linked-to-disease-features/?utm_source=Friedreich%27s+Ataxia&utm_campaign=6b01e48426-RSS_WEEKLY_EMAIL_CAMPAIGN&utm_medium=email&utm_term=0_ae7feab64b-6b01e48426-72176765
5 de junho de 2017
A Pfizer procura obter patente sobre uma terapia para a ataxia de Friedreich já desenvolvida pela Resverlogix
Autora: Magdalena
Kegel
25-05-2017
A Pfizer está a tentar conseguir obter uma patente
europeia para uma família de compostos que podem tratar a ataxia de Friedreich,
através do aumento dos níveis da proteína frataxin que se encontra em falta nos
portadores desta doença.
A sua candidatura à patente refere que a
Resverlogix já desenvolveu uma terapia designada de apabetalone (RVX-208) que
se baseia nos compostos supra referidos. A Pfizer indicou, no seu pedido, que
quer que a patente abranja todos esses compostos, incluindo terapias, como a apabetalone, baseadas nestes e desenvolvidas
por outras empresas.
O pedido de patente solicita que a Pfizer, com sede
em Nova York, tenha o direito exclusivo de usar os inibidores BET da família dos
bromodomain inhibitors para aumentar a proteína frataxin em pacientes com
ataxia de Friedreich. BET significa bromodomain
e extra-terminal. Apabetalone é um composto BET.
A Resverlogix, com sede em Calgary, no Canadá,
respondeu às notícias do pedido de patente de forma pouco expressiva. Em vez de
indicar que iria desafiar o pedido de patente, o presidente e diretor executivo
da empresa, Donald McCaffrey, disse que "congratulamo-nos com a atenção
dada à Resverlogix e à apabetalone, por grupos industriais tão significativos como
a Nature Reviews Nephrology e a Pfizer".
"Devido ao crescimento dramático das
publicações [em revistas científicas] sobre a BET Bromodomain, durante a última
década, não é surpreendente que o nosso composto avançado de fase 3,
apabetalone, esteja a receber cada vez mais atenção por parte das comunidades
académicas e farmacêuticas globais", acrescentou McCaffrey, num comunicado
de imprensa.
O pedido de patente da Pfizer, intitulado
"Reguladores de Frataxin" (WO 2017/037567 A1), inclui o uso de BET
family of bromodomain inhibitors para impulsionar a expressão da frataxin. A
expressão é o processo através do qual a informação de um gene é utilizada para
criar um produto funcional como uma proteína.
Embora o pedido da patente cubra os BET bromodomain
inhibitors como um grupo, refere, especificamente, a apabetalone como um
composto que poderia ser eficaz no tratamento da ataxia de Friedreich.
Os BET bromodomain
inhibitors podem alterar a atividade genética, com impacto nos chamados
mecanismos epigenéticos. Esses mecanismos são modificações no DNA que ativam ou
desativam os genes. Por exemplo,
adicionar uma bandeira química a uma molécula de DNA que permitisse ao
mecanismo de produção de proteínas saber se um gene estava ou não apto para a
produção de proteínas.
Estes mecanismos, de acordo com a Resverlogix,
poderiam ser utilizados para tratar várias doenças, entra as quais a insuficiência
renal crónica e a doença de Alzheimer.
A apabetalona é o primeiro deste tipo de composto a
alcançar a fase de ensaio clínico.
A fase 3 do seu ensaio clinico (NCT02586155) está a
avaliar a capacidade que a mesma tem de poder ajudar os pacientes com diabetes
de alto risco tipo 2 e que também possuam doença cardíaca coronária. E a fase
2a (NCT03160430) está a avaliar a sua capacidade de trazer benefícios aos pacientes
com insuficiência renal crónica, em fase terminal, que se encontrem a efetuar diálise.
Entretanto, a Resverlogix afirmou que um estudo
sobre a capacidade da apabetalone ajudar pacientes com insuficiência renal crónica
foi publicado recentemente numa revista científica, sustentando a eficácia da
droga no tratamento desta condição, conforme declarado pela empresa. De acordo
com a empresa, esta publicação apoiou a eficácia da droga no combate a esta
condição.[1]
Fonte da Noticia: https://friedreichsataxianews.com/2017/05/25/pfizer-seeks-patent-covering-friedreichs-ataxia-therapy-resverlogixs-has-already-developed/
Tradução para APAHE por: Bárbara
Cerdeiras
3 de maio de 2017
A velocidade da marcha pode melhorar a deteção da progressão da doença de Ataxia de Friedreichs no curto prazo
Autor: Magdalena Kegel
2017-04-18
A velocidade de marcha pode ser
usada como uma medida objetiva para avaliar a progressão da doença em pacientes
adultos portadores de Ataxia de Friedreichs e que ainda são capazes de andar,
de acordo com um pequeno estudo que sugeriu que esta medida é mais adequada
para detetar alterações neurológicas no curto prazo.
Como as atuais ferramentas utilizadas
para medir a progressão da doença a curto prazo não são as ideais, a mensuração
da velocidade da marcha pode ajudar a melhorar os resultados finais dos ensaios
clínicos que avaliam os novos tratamentos de Ataxia de Friedreichs.
O estudo "Marcha
longitudinal e declínio do equilíbrio na Ataxia de Friedreichs: Um estudo
piloto" foi publicado na revista “Gait and Posture” (Marcha e Postura).
Atualmente, a progressão da
doença em pacientes com Ataxia de Friedreichs é avaliada usando três escalas de
avaliação: a Escala de Classificação da Ataxia de Friedreichs (FARS), a Escala
de Avaliação e Classificação da Ataxia (SARA) e a Escala de Classificação
Internacional Co-Operativa da Ataxia (ICARS).
Embora essas ferramentas sejam
confiáveis, investigadores do Centro de Pesquisa da Ataxia da Universidade do
Sul da Flórida sugerem que estas podem não ser as ideais para detetar mudanças
de curto prazo, particularmente ao nível da marcha e do equilíbrio.
A equipa de pesquisa elaborou um
estudo-piloto para avaliar dois tipos de ferramentas específicas para a
avaliação da marcha e do equilíbrio. Estas ferramentas foram comparadas com as FARS
de oito pacientes com Ataxia de Friedreichs e com oito pessoas saudáveis.
Os participantes do estudo foram
acompanhados durante dois anos. Foram avaliados através do sistema “Walkway
GAITRite” (passadeira que transmite dados para um computador) e do sistema “Biodex
Balance” (balança que transmite dados para um computador), bem como através dos
resultados obtidos nas FARS no início do estudo e após 6, 12 e 24 meses.
A velocidade de marcha durante a
caminhada normal diminuiu 8% após 12 meses e 24,1% após 24 meses. Enquanto
isso, a velocidade da marcha, durante a caminhada rápida, diminuiu 13,9% após
12 meses e 30,3% após 24 meses. A equipa de pesquisa observou, igualmente, um
declínio em outros aspetos da marcha.
Ao longo dos 24 meses que durou o
ensaio, os participantes também apresentaram uma diminuição no equilíbrio.
Durante este tempo, os pacientes tiveram um aumento de 17,7% nos resultados dos
exames neurológicos FARS. Os participantes saudáveis não manifestaram
alterações na marcha ou equilíbrio durante o estudo.
As análises mostraram a
existência de uma correlação entre vários aspetos das medidas de marcha e
equilíbrio e os resultados obtidos nos testes neurológicos FARS. Várias
pontuações obtidas em subsecções das FARS foram associadas aos parâmetros da
marcha e do equilíbrio.
Embora os investigadores admitam
que mais estudos são necessários para validar o uso da marcha e equilíbrio como
medidas específicas para detetar pequenas alterações na função neurológica,
sugerem que a velocidade da marcha pode ser um fator chave na deteção da
progressão da doença, nomeadamente em pessoas com Ataxia de Friedreichs.
Tradução para APAHE por: Bárbara Cerdeiras
4 de abril de 2017
Identificar causa da ataxia é um desafio, mas tarefa crucial, diz estudo
Identificar a causa subjacente
e estabelecer um diagnóstico de ataxia é crucial, já que estão disponíveis
algumas terapias para alguns casos de ataxias imuno-mediadas ou geneticamente
adquiridas. Uma revisão de todos os diagnósticos entre uma grande amostra de
pacientes revelou que as ataxias familiares, incluindo a ataxia de Friedreich,
representavam apenas uma pequena proporção de todos os pacientes com este tipo
de condição.
A ataxia causada pelo glúten
foi o diagnóstico mais comum entre os casos esporádicos. Dado que a condição
pode ser melhorada evitando o consumo de alimentos que contenham glúten, a
constatação ilustra a importância de um diagnóstico preciso.
Enquanto o estudo mostrou que
a próxima geração de sequenciamento (NGS) ajudaram a estabelecer um diagnóstico
médico, uma grande proporção de pacientes permanecem sem diagnóstico.
O estudo, "Causas de ataxia cerebelosa progressiva: avaliação prospetiva de
1500 Doentes", mapeou as anomalias médicas que causam ataxia em todos os
pacientes que foram avaliados num centro especializado em ataxia no Reino Unido.
O relatório foi publicado no Journal of
Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
A ataxia em si não é um
diagnóstico, mas sim um conjunto de sintomas que surgem por causa de uma doença
subjacente. Em muitos casos, encontrar a razão para a degeneração do cerebelo -
a região do cérebro que permite às pessoas se moverem de uma forma harmoniosa e
coordenada - é um desafio. Às vezes, os médicos não conseguem identificar a
causa.
Para obter uma melhor imagem
das causas subjacentes da ataxia na população, os investigadores do Hospital
Real Hallamshire, no Reino Unido, examinaram os resultados de trabalho de diagnóstico
no centro de ataxia, dos últimos 20 anos.
Os resultados mostraram que
apenas 20% dos doentes tinham um tipo hereditário da condição, com a ataxia de
Friedreich sendo o mais comum (encontrada em 22% do grupo).
Entre aqueles com doença
esporádica, a ataxia causada pelo glúten foi encontrada num quarto dos
pacientes. Quase tantos pacientes não tinham qualquer causa identificável. O
terceiro diagnóstico mais comum foi a ataxia racionada com o álcool - uma
condição que surge após o consumo, prolongado e excessivo de álcool.
A atrofia múltipla do sistema,
uma doença neurodegenerativa rara que afeta várias regiões do cérebro, foi
encontrada em 11% dos pacientes de ataxia. O restante dos pacientes desenvolveu
a doença, como resultado de uma série de causas diferentes, cada um afetando apenas
uma pequena percentagem de pacientes.
Durante os primeiros tempos
num período de 20 anos, apenas estavam disponíveis testes para a ataxia de
Friedreich, ataxia espinocerebelosa e atrofia dentato-rubro-palido-luisiana
(DRPLA). O número de testes foram aumentando gradualmente, mas só em 2014 é que
houve acesso a métodos NGS para análise genética.
Desde então, a 146 pacientes foram
avaliados com testes genéticos com 42 genes diferentes. Dos pacientes testados,
71 pacientes tinham um histórico familiar da doença. Além disso, 33 tinham
ataxia esporádica de início precoce e 42 tinham ataxia esporádica de início
tardio.
Apenas 32% de todos os
pacientes obtiveram um diagnóstico como resultado de um rastreio genético. A identificação
da causa genética era mais provável entre os pacientes com doença hereditária.
Tudo dito, pode ser feito um
diagnóstico em 63% de todos os pacientes sem diagnóstico estabelecido de ataxia
de Friedreich.
"As ataxias imuno-mediadas
são comuns. Os avanços nos testes genéticos melhoraram significativamente o
diagnóstico de pacientes suspeitos de terem uma ataxia genética. Fazer um
diagnóstico das causas da ataxia é essencial devido a potenciais intervenções
terapêuticas para algumas ataxias imunes e genéticas", concluíram os investigadores.
(artigo traduzido por Fátima
d’Oliveira)
8 de janeiro de 2015
Características biológicas e clínicas da coorte do Consórcio Europeu da Ataxia de Friedreich para Estudos Translacionais (EFACTS): uma análise transversal dos dados de base
Prof Kathrin Reetz, MD, Imis Dogan, PhD, Ana S Costa, MSc
Manuel Dafotakis, MD, Kathrin Fedosov, MSc, Paola Giunti, MD, Michael H
Parkinson, MBBS, Mary G Sweeney, BSc, Caterina Mariotti, MD, Marta Panzeri, MD,
Lorenzo Nanetti, MD, Javier Arpa, MD, Irene Sanz-Gallego, MD, Prof Alexandra
Durr, MD, Perrine Charles, MD, Sylvia Boesch, MD, Wolfgang Nachbauer, MD,
Thomas Klopstock, MD, Ivan Karin, MD, Chantal Depondt, MD, Jennifer Müller vom
Hagen, MD, Prof Ludger Schols, MD, Ilaria A Giordano, MD, Prof Thomas Klockgether,
MD, Katrin Bürk, MD, Prof Massimo Pandolfo, MD, Prof Jörg B Schulz, MD
Sumário
Background
A ataxia de Friedreich é uma doença rara neurodegenerativa
autossómica recessiva. Aqui nós relatamos os dados de base transversais para
estabelecer as características clínicas e biológicas para um registro
internacional futuro de um banco de dados europeu da ataxia de Friedreich.
Métodos
Dentro da moldura do Consórcio Europeu da Ataxia de
Friedreich para Estudos Translacionais (EFACTS), avaliámos uma coorte de
pacientes com ataxia de Friedreich geneticamente confirmada. O desfecho
primário de medida foi a Escala de Avaliação e Classificação de Ataxia (SARA) e
desfechos secundários de medida foram o Inventário de Sinais Não-Atáxicos
(INAS), o teste de coordenação baseado no desempenho no Índice Funcional da
Ataxia Espinocerebelosa (SCAFI), a fonémica neurocognitiva no teste de fluência
verbal, e dois de medidas de qualidade de vida: as atividades da vida diária
(ADL) parte Escala de Avaliação da Ataxia de Friedreich e EQ-5D. A coorte de ataxia
de Friedreich foi subdividida em três grupos: início precoce da doença (≤14
anos), início intermediário (15-24 anos), e início tardio (≥25 anos), que foram
comparados para características clínicas e medidas dos resultados. Foi
utilizada análise de regressão linear para estimar o declínio anual de medidas
de resultados clínicos baseados no tempo de duração da doença. Este estudo está
registrado com ClinicalTrials.gov, número NCT02069509.
Descobertas
Foram incluídos 592 pacientes com ataxia de Friedreich
geneticamente confirmada, entre 15 de Setembro de 2010 e 30 de Abril de 2013,
em 11 locais em sete países europeus. A idade de início da doença foi
inversamente correlacionada com o número de repetições GAA no gene frataxina
(FXN): cada 100 repetições GAA sobre no alelo mais pequeno foi associado com um
início mais cedo 2-3 anos (SE 0-2). As análises de regressão mostraram um
agravamento anual estimado significativo da SARA (coeficiente de regressão 0-86
pontos [SE 0-05], INAS (0-14 pontos [0-01]), resultados SCAFI Z (-0-09 [0-01]),
fluência verbal (-0-34 palavras [0-07]), e ADL (0-64 pontos [0-04]) durante os
primeiros 25 anos de doença; a curva de regressão para o estado relacionado com
a saúde de qualidade de vida do EQ-5D não foi significativa (-0-33 pontos [0-18]).
Para a SARA, a taxa anual prevista de agravamento foi significativamente maior
em pacientes com início mais precoce (n=354; 1-04 pontos [0-13]) e os pacientes
com início intermediário (n=137; 1-17 pontos [0-22]) do que em pacientes com
início tardio (n=100; 0-56 pontos [0-10]).
Interpretação
Os resultados desta análise transversal da coorte do EFACTS
sugerem que o início mais precoce da doença está associado com um maior número
de repetições GAA e uma progressão mais rápida da doença. O diferencial
estimado da progressão dos sintomas de ataxia relacionados com a idade de
início tem implicações para a conceção de ensaios clínicos na ataxia de
Friedreich, para os quais a SARA pode ser a medida mais adequada para monitorar
a progressão da doença.
Financiamento
Comissão Europeia.
28 de novembro de 2014
Uma ligação entre a transcrição do ADN e as expansões causadoras de doenças
 |
Da esquerda para a direita, as estruturas de A-, B- e Z-ADN.
Crédito: Wikipedia
|
Os investigadores da genética humana têm sabido que as longas
repetições de nucleótidos no ADN leva à instabilidade do genoma e, finalmente,
a doenças hereditárias humanas, tais a ataxia de Freidreich e a doença de
Huntington.
Os cientistas acreditavam que o alongamento dessas repetições
ocorria durante a replicação do ADN quando as células se dividem, ou quando a
máquina de reparação do ADN celular é ativada. Recentemente, contudo, tornou-se
aparente que um outro processo chamado de transcrição, que é copiar as
informações a partir do ADN em ARN, poderia também estar envolvido.
Um estudo da Universidade Tufts (EUA) publicado online a 20
de Novembro no jornal Cell Reports por uma equipa de investigação liderada por
Sergei Mirkin, Professor de Biologia na Escola de Artes e Ciências da Tufts,
juntamente com o antigo estudante de doutoramento Kartick Shah e os estudantes
de doutoramento Ryan McGuity e Vera Egorova, explora a relação entre a
transcrição e as expansões de repetições do ADN. Conclui-se que o estado de
transcrição ativa dum segmento de ADN que contém uma repetição ADN predispõe-se
para expansões. A versão impressa do estudo será publicada a 11 de Dezembro.
"Há um grande número de motivos repetitivos simples no
nosso ADN, como GAAGAAGAA ou CGGCGGCGG", diz Mirkin. "Eles são
estáveis e não causam dano, se ficarem curtos. Ocasionalmente, no entanto, eles
começam a alongar-se compulsivamente, e essas expansões incontroláveis levam a
mudanças dramáticas na estabilidade do genoma, a expressão do gene, o que pode
levar a doenças humanas."
No seu estudo, os investigadores usaram fermento de padeiro
para monitorizar o progresso e os mecanismos genéticos fundamentais para a
transcrição, replicação e reparo no funcionamento do genoma.
"A beleza do sistema da levedura é que fornece um com um
arsenal praticamente ilimitado de ferramentas para estudar os mecanismos de
funcionamento do genoma", diz Mirkin. "Criamos sistemas genéticos
para rastrear expansões das repetições que foram posicionadas em ambas as
partes transcritas ou não transcritas dos genes transmissores”.
Após a medição da taxa de expansões repetidas em todos estes
casos, os autores descobriram que uma repetição pode expandir-se sob a
condição, quando não há praticamente qualquer transcrição, mas a probabilidade
do processo de expansão é drasticamente (10 vezes) maior quando o transmissor
está transcricionalmente ativo.
Surpreendentemente, no entanto, a maquinaria de transcrição
não necessita de passar fisicamente através da repetição para estimular a sua
expansão. Assim, é o estado ativo de transcrição do segmento de ADN que contém
a repetição, em vez da síntese de ARN por meio da repetição que promove as expansões.
No estado transcricionalmente ativo, o ADN é empacotado em
cromatina mais frouxamente do que quando está transcricionalmente inativo. Mais
especificamente, a densidade dos nucleossomas ao longo do segmento de ADN
transcrito é significativamente menor do que no segmento não transcrito. Esta
embalagem de ADN repetitivo nas áreas transcritas dá muito mais espaço para a
ginástica da cadeia de ADN, levando a repetir expansões.
Seja qual for o modelo exato, diz Mirkin, o fato de
repetições de ADN expansível terem sido sempre encontrados em áreas transcritas
do nosso genoma pode não ser tão surpreendente, afinal.
ADN – ácido desoxirribonucleico
ARN – ácido ribonucleico
24 de novembro de 2014
BioBlast Pharma (empresa farmacêutica sedeada em Israel): produtos candidatos
(…)
Cabaletta para o tratamento da ataxia espinocerebelosa tipo 3
(SCA3) (doença de Machado-Joseph)
A SCA3, também conhecida como a doença de Machado-Joseph, é a
doença mais comum entre as ataxias cerebelosas, que são um grupo de doenças
genéticas que se caracterizam por défices de memória, espasticidade,
dificuldade em falar e engolir, fraqueza nos braços e outros distúrbios
musculares. Os sintomas podem começar no início da adolescência e piorar com o
tempo. Em casos graves, a SCA pode levar a uma morte precoce na quarta década
de vida. A SCA3 é incurável, e não há atualmente nenhum tratamento eficaz para
a doença.
A SCA3 é causada por uma mutação no ADN que leva à criação de
uma proteína patológica – a ataxina 3. A ataxina 3 é instável, agrega-se no
interior das células e, eventualmente, conduz à morte celular.
A Cabaletta foi sintetizada para ser eficaz, tanto como um
agente anti-agregação da proteína mutante, assim como um intensificador da
autofagia, na redução dos agregados de proteína e melhorar a sobrevivência de
células em vários ataxias espinocerebelosas incluindo células SCA3. Estudos
adicionais em animais mostram que a ativação da autofagia pode ser benéfica
para aliviar os sintomas da doença.
Após conclusão dos trabalhos pré-clínicos adicionais, a Bioblast
está atualmente conduzindo a Fase 2 do estudo.
(…)
BB-FA para o tratamento da ataxia de Friedrich
A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária caracterizada
pela deterioração progressiva do sistema muscular e nervoso, resultando em
perturbações da marcha (ataxia), défice cognitivo, doença cardíaca progressiva
e diabetes. Os pacientes são geralmente diagnosticados na primeira ou segunda
década de vida, e 15 anos após o diagnóstico, costumam estar confinados a
cadeira de rodas. A maioria não sobrevive além da quarta década de vida. Em
muitos casos, a causa de morte é uma doença cardíaca grave. As causas
subjacentes da ataxia de Friedrich são os níveis reduzidos de frataxina - uma
proteína responsável por conjuntos de ferro-enxofre na mitocôndria que são
críticos para a atividade mitocondrial. Os dados pré-clínicos demonstraram o sucesso
da colocação de frataxina na mitocôndria e no tratamento do stress oxidativo em
células de pacientes com ataxia de Friedreich. Estamos a avançar o programa ataxia
de Friedreich através do seu desenvolvimento pré-clínico.
(…)
13 de outubro de 2014
Uma codificação AAV9 para a frataxina melhorou claramente os sintomas e prolongou a vida de ratos com ataxia de Friedreich
Catherine
Gérard, Xiao Xiao, Mohammed Filali, Zoé Coulombe, Marie Arsenault, Jacques
Couet, Juan Li, Marie-Claude Drolet, Pierre Chapdelaine, Amina Chikh &
Jacques P Tremblay
Resumo
A ataxia de Friedreich
(FRDA) é uma doença genética devido ao aumento de repetições do trinucleotídeos
GAA no intron 1 do gene da frataxina. Esta mutação leva a uma redução da
expressão da frataxina. Produzimos um vírus adeno-associado (AAV) 9 que codifica
a frataxina humana (AAV9-hFXN). Este AAV foi entregue por via injeção intraperitoneal
(IP) a jovens ratos condicionalmente K.O. em que o gene da frataxina tinha sido
eliminado em alguns tecidos durante o desenvolvimento embrionário ao criá-los
com ratos que expressam o gene Cre recombinado sob o músculo quinase creatina
(MCK) ou o enolase promotor específico de neurónios (NSE). Na primeira parte do
estudo, doses diferentes de vírus foram testadas a partir de 6 × 10 v.p. a 6 ×
10 v.p. em ratos NSE-cre e todas levando a um aumento da vida dos ratos. Doses
mais elevadas e mais baixas também foram testadas em ratos MCK-cre. Uma única
administração do AAV9-hFXN às 6 × 10 v.p. mais do que duplicou a vida destes
ratos. De fato, os ratos MCK-cre que foram tratados com o AAV9-hFXN foram
sacrificados para futuras investigações moleculares com a idade de 29 semanas,
sem sintomas aparentes. A análise ecografia da função cardíaca indicou
claramente que a função sistólica cardíaca melhor preservada em ratos que
receberam 6 × 10 v.p. de AAV9-hFXN. A proteína humana frataxina foi detetada
por ELISA*, no coração, cérebro, músculo, rins e fígado, com a dose mais
elevada de vírus em ambos os ratos. Assim, a terapia genética com um AAV9-hFXN
é um tratamento potencial para a FRDA.
*ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) – É um teste imunoenzimático
que permite a deteção de anticorpos específicos (Fonte: Wikipédia).
2 de outubro de 2014
REATA anuncia o início dos estudos da Fase 2 sobre o RTA 408, para o tratamento da ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais
Reata recebeu autorização da Divisão de Produtos de
Neurologia da FDA (Food and Drug Administration – Administração para os
Alimentos e para os Medicamentos, EUA) para iniciar dois novos programas
clínicos da Fase 2 em pacientes com ataxia de Friedreich e miopatias
mitocondriais. Ambas estas doenças órfãs estão associadas com a produção
reduzida de energia, fadiga e capacidade de exercício prejudicada. Não existem
terapias existentes especificamente aprovadas para o tratamento de pacientes
com estas doenças.
A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença hereditária causada
por defeitos no gene da frataxina, uma proteína que regula os níveis de ferro
nas mitocôndrias. Os defeitos em frataxina resultam numa sobrecarga de ferro
mitocondrial, causando deficiências no metabolismo, stress oxidativo e danos no
ADN mitocondrial. Os pacientes com AF sofrem degeneração progressiva dos
sistemas nervoso central e periférico, dificuldade de coordenação e marcha e
fadiga devido à privação de energia e perda de massa muscular.
As Miopatias Mitocondriais são um conjunto de doenças órfãs
individuais que estão associadas a mutações no ADN mitocondrial. Estes defeitos
causam défices da cadeia respiratória e produção de energia comprometida. A
maioria destes pacientes compartilham um fenótipo semelhante caracterizado por
fraqueza muscular e fadiga. Esses pacientes também podem ter outros sintomas,
devido à produção de energia prejudicada em outros sistemas de órgãos.
O RTA 408 funciona através da indução de Nrf2, que regula
vários genes que desempenham papéis diretos e indiretos na produção de energia
celular (ou seja, trifosfato de adenosina, ou ATP) dentro da mitocôndria.
Diretamente, a ativação da via Nrf2 aumenta o uso eficiente de combustível
(ácidos gordos e glicose) pela mitocôndria e aumenta a biogênese mitocondrial e
consumo basal de oxigênio. Indiretamente, a ativação de Nrf2, através dos seus
efeitos antioxidantes, equilibra equivalentes redutores e mantém a homeostase
mitocondrial e eficiência. Além dos seus efeitos positivos na eficiência
metabólica, a ativação Nrf2 tem sido demonstrada, em estudos pré-clínicos, que
promove a reparação e recuperação muscular e reduz marcadores de stress
oxidativo e lesão muscular.
"Os nossos colaboradores e nós temos demonstrado em
estudos pré-clínicos que a ativação Nrf2 genética ou farmacológica regula
positivamente a função mitocondrial e a produção de energia. Esperamos traduzir
este efeito ñum melhor funcionamento físico e redução da fadiga em pacientes
com ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais. Estas doenças raras e
debilitantes, de momento, não possuem quaisquer terapias aprovadas ",
observou o Dr. Colin Meyer, Diretor Médico da Reata.
Os dois ensaios da Fase 2 iniciais, serão ambos “às cegas”
(mediante sorteio, metade tomará o medicamento em teste e metade tomará um
placebo). A finalidade primária da eficácia em ambos os estudos será avaliar o
pico de trabalho durante o teste ergométrico. Os estudos também irão explorar
mudanças noutras medidas de atividade física, fadiga e biomarcadores associados
com o funcionamento mitocondrial.
Sobre Reata Pharmaceuticals, Inc.
Reata Pharmaceuticals, Inc. é uma empresa privada com o
objetivo de traduzir a investigação inovadora em medicamentos inovadores para
doenças difíceis que têm necessidades por satisfazer. Reata é líder no
desenvolvimento de uma nova classe de fármacos com atividade potente de
transcrição-regulação chamada moduladores de inflamação antioxidantes (AIMs).
AIMs ativa Nrf2, promovendo a produção de numerosos genes antioxidantes,
desintoxicantes e anti-inflamatórios, e inibem NF-kB, um fator de transcrição
que regula muitas proteínas pró-inflamatórias. A farmacologia de AIMs imita os
metabólitos de prostaglandinas endógenos que são responsáveis pela resolução
orquestrada da inflamação. Os efeitos anti-inflamatórios, citoprotetor e energéticos
no metabolismo da farmacologia AIM foram documentados em mais de 250 artigos
científicos e são potencialmente relevantes para uma ampla gama de doenças.
Devido à ampla aplicabilidade da biologia AIM, Reata está
conduzindo ativamente ou iniciando dois programas da fase 2 com AIMs, com fins
terapêuticos em várias áreas, incluindo a hipertensão arterial pulmonar,
oncologia, ataxia de Friedreich, miopatias mitocondriais, dermatologia e
oftalmologia.
29 de agosto de 2014
As células estaminais mesenquimais melhoram o movimento e diminuem a neurodegeneração em ratos atáxicos
A ataxia de Friedrich (AF)
resulta de concentrações insuficientes de uma proteína chamada Frataxina. A Frataxina
serve como uma proteína do metabolismo do ferro que coloca ferro em proteínas
que necessitam. Porque várias proteínas que desempenham um papel crucial no
metabolismo energético em células usam ferro, a Frataxina é uma molécula muito
ocupada e sem quantidades suficientes de Frataxina, a energia metabólica diminui
e células metabolicamente ativas, como nervos e músculos, enfraquecem e morrem.
 |
| Estrutura cristalina da Frataxina |
Em pacientes com AF, os
gânglios da raiz dorsal, que se encontram em frente da medula espinhal, são os
primeiros a morrer e degenerar. Podem os tratamentos com células estaminais
proporcionar alívio aos estragos da AF?
Para testar essa
possibilidade, Salvador Martinez e os seus colegas da Universidade Miguel
Hernández em Alicante, Espanha examinaram duas populações de ratos, os quais tinham
mutações de perda de funções no gene Frataxina (FXN). Ratos de ambos os grupos
foram injetados com células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea isoladas
quer de qualquer tipo selvagem, quer de ratos YG8. Os ratos YG8 são
geneticamente manipulados para que sofram de uma forma de AF dos ratos, que mostra
várias semelhanças com a AF humana. As injeções de células estaminais
mesenquimais eram injeções "intratecais", o que significa que foram
diretamente injetadas no sistema nervoso.
Como resultado das injeções
de células estaminais, ambos os grupos de ratos não mostraram melhoria motora
em comparação com ratos não tratados. Os gânglios da raiz dorsal, também
mostraram um aumento da expressão da frataxina nos grupos tratados, e menos
morte celular.
Porque é que os ratos
injetados com células estaminais saem melhor? Investigações posteriores
revelaram que as células estaminais
mesenquimais injetadas expressaram os seguintes fatores de crescimento: NT3,
NT4 e BDNF. Todos estes fatores de crescimento podem ligar-se a recetores
específicos incorporados nas membranas daqueles neurónios sensoriais
localizados dentro do gânglio da raiz dorsal e apoiando a sua sobrevivência,
impedindo-os assim de morrer. Os ratos tratados com células estaminais também
aumentaram os níveis de "enzimas antioxidantes.". Estas são enzimas
encontradas nas nossas células que dispõem de moléculas perigosas. As enzimas
como a catalase, dismutase-superóxida e assim por diante, são exemplos de
enzimas antioxidantes. Os ratos tratados com células estaminais tinham níveis
mais elevados de catalase e GPX-1 nos seus gânglios da raiz dorsal, o que é
significativo, porque os ratos YG8 mostram uma diminuição dos níveis destas
enzimas antioxidantes.
Curiosamente, os resultados
não foram significativamente diferentes se as células estaminais injetadas eram
isoladas de tipo selvagem ou ratos YG8. Em ambos os casos, as células
estaminais mesenquimais injetadas melhoraram o estado dos ratos com AF.
Em conclusão, os transplantes
de células estaminais mesenquimais da medula óssea, quer do próprio paciente,
quer de células estaminais doadas, é um procedimento de tratamento viável que
pode retardar o aparecimento da morte celular nos gânglios da raiz dorsal em
pacientes com ataxia de Friedreich.
29 de junho de 2014
Novas abordagens terapêuticas para o tratamento da ataxia de Friedreich: HBSP e BDNF
Resumo:
A ataxia de Friedreich (FA) é uma doença neurodegerativa, hereditária,
autossómica recessiva, com uma prevalência na Europa de 1-2 pacientes por cada 40.000
habitantes. É causada por uma deficiência de uma proteína denominada frataxina,
devida maioritariamente a uma mutação da expansão trimucleótida GAA no primeiro
intrão do gene. Esta mutação causa uma diminuição nos níveis de transcrição e,
assim, um défice de proteína funcional inferior a 25-30% dos níveis normais.
Atualmente, existem algumas dúvidas e controvérsias sobre os papéis
desempenhados pela frataxina e como a sua deficiência origina um processo
neurodegenerativo. De momento, não há nenhuma cura para a FA. Desenvolvemos
modelos de células neuronais diferentes da deficiência em frataxina, para a
busca de medicamentos promissores e genes terapêuticos para o tratamento da FA.
Estes modelos baseiam-se em células humanas tipo neurais obtidas da diferenciação
das células de neuroblastoma, neurónios primariamente corticais de rato e
células estaminais obtidas a partir de biópsias à mucosa olfativa de pacientes
com FA. Em primeiro lugar, observámos que o péptido não eritropoiético derivado
da eritropoietina (EPO), denominado HBSP por derivar da hélice B da EPO,
e recentemente rebatizado de ARA290, é capaz, tal como a EPO, de aumentar os
níveis de frataxina, tanto in vitro como in vivo e que este efeito parece ser
mediado pela via Shh (Sonic hedgehog – ouriço Sonic). Em segundo lugar, foi
realizada uma pesquisa de fatores de crescimento com potencial terapêutico no
contexto da FA, e observou-se que o fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF – brain-derived neurotrophic factor), assim como o seu análogo 7,8 dihidroxiflavona
(7,8-DHF) são capazes de proteger contra a deficiência de frataxina através da
ativação de vias de sinalização para os níveis de sobrevivência que também
aumentam os níveis de frataxina possivelmente pela via Shh. Por último, foram
realizados ensaios in vivo de terapia genética com um vetor viral de herpes portador
do gene BDNF (HSV-BDNF) em ratos nos quais foi induzida uma deficiência de frataxina
no cerebelo, recebendo um pacote de socorro de marcadores apoptóticos e atrofia
das células Purkinje, e uma melhoria significativa na coordenação motora. Em
conclusão, os estudos apontam para novos alvos terapêuticos que podem ser muito
promissores para o tratamento da FA.
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