Mutações missense ligadas à ataxia de Friedreich têm efeitos diferentes mas sinergísticos nas isoformas mitocondriais da frataxina

Hongqiao Li, Oleksandr Gakh, Douglas Y. Smith IV, Wasantha K Ranatunga e Grazia Isaya

 

Cápsula

Fundo: Mutações missense na frataxina contribuem para a fisiopatologia da ataxia de Friedreich com mecanismos indefinidos.

Resultados: As variáveis das mutações agressivas clinicamente afetam a estabilidade, biogénese ou atividade catalítica de duas isoformas mitocondriais da frataxina.

Conclusão: Uma única mutação pontual pode levar à destabilização ou inativação de múltiplas isoformas de frataxina.

Significado: A severidade clínica das mutações da frataxina revela efeitos deletérios complexos que sinergicamente levam à perda global de frataxina funcional.

 

 

Resumo

A ataxia de Friedreich é uma doença multisistémica de aparecimento precoce, ligada a uma variedade de defeitos moleculares no gene nuclear FRDA. Este gene habitualmente codifica a proteína ligada ao ferro frataxina (FXN), que é crítica para o metabolismo mitocondrial do ferro, homeostase celular global do ferro e proteção antioxidante. Na maioria dos pacientes com ataxia de Friedreich, está presente uma grande extensão da repetição GAA nos primeiros intrões de ambos os alelos FRDA, que resulta em silenciamento transcricional levando, em último caso, a níveis insuficientes da proteína FXN na matriz mitocondrial e, provavelmente, outros compartimentos celulares. A falta de FXN, por sua vez, debilita a incorporação de ferro no cacho de ferro-enxofre e cofatores hematológicos, causando défices enzimáticos generalizados e danos oxidativos catalisados pelo excesso de ferro lábil. Numa minoria de pacientes, uma expansão GAA típica está presente apenas num alelo FRDA, enquanto uma mutação missense está presente no outro alelo. Embora se saiba que o curso da doença para estes pacientes pode ser tão severo como para os pacientes com os dois alelos FRDA expandidos, os mecanismos fisiopatológicos subjacentes não são compreendidos. As células humanas normalmente contêm duas grandes isoformas mitocondriais de FXN (FXN42-210 e FXN81-210) que têm propriedades bioquímicas e papéis funcionais diferentes Usando sistemas sem células e modelos celulares diferentes, mostramos que duas das mais clinicamente severas mutações pontuais da FXN, I154F e W155R, têm efeitos únicos diretos e indiretos na estabilidade, biogénese ou atividade catalítica da FXN42-210 e FXN81-210 sob condições fisiológicas. Os nossos dados indicam que as mutações pontuais da frataxina têm efeitos bioquímicos complexos, que sinergicamente contribuem para a fisiopatologia da ataxia de Friedreich.

 

Fonte: http://www.jbc.org/content/early/2012/12/26/jbc.M112.435263.abstract