O aumento da modificação da proteína provoca/causa doença cardíaca em pacientes com ataxia de Friedreich, demonstra estudo

Um aumento anormal na acetilação de proteínas induz a doença cardíaca em pacientes com ataxia de Friedreich (FA) e pode representar um novo alvo terapêutico para a intervenção precoce, conclui um estudo.

O estudo “A progressiva acetilação da proteína lisina da mitocondrial e insuficiência cardíaca num modelo de cardiomiopatia de ataxia de Friedreich " apareceu na “Plos One”.

Os autores do estudo encontraram uma estreita relação entre a acetilação de proteínas - um mecanismo importante que atua ao nível da alteração das proteínas de forma a regular o metabolismo celular - e a perturbação metabólica e funcional observada nos corações dos modelos animais com FA, bem como em pacientes com FA.

O estudo utilizou um modelo animal de FA, em que os ratos foram geneticamente modificados para não produzirem a proteína de frataxina nas células cardíacas, de modo a refletir a perda de frataxina observada em pacientes com FA.

Os investigadores avaliaram as mudanças nos corações dos animais, tanto fisiológicas como funcionais, e documentaram a evolução da doença durante 30, 45 e 60 dias.

Os resultados demonstraram que, ao 30º dia, a falta de frataxina tinha provocado um aumento na acetilação de proteínas das células cardíacas dos ratos. A rapidez deste mecanismo continuou a aumentar com o passar do tempo, e ao 45º dia, ocorreram os primeiros indícios anormais de dano cardíaco, com o espessamento da parede ventricular esquerda e a disfunção diastólica. À medida que a acetilação progrediu, a função cardíaca continuou a diminuir nos modelos com ratos.

No geral, os investigadores detetaram uma forte ligação entre uma maior modificação proteica e a fibrose cardíaca, o dano mitocondrial e o metabolismo prejudicado, para além de disfunção diastólica e sistólica, que conduz à insuficiência cardíaca nos animais.

Embora este estudo mostre que um aumento na acetilação de proteínas cardíacas leva a danos cardíacos e a doença cardíaca, nenhum mecanismo pode, ainda, explicar a razão por trás disso. Os autores do estudo solicitam que haja mais pesquisa a fim de que se desenvolvam novas terapias para atingir a acetilação proteica precoce.

 A FA é uma desordem hereditária rara que afeta cerca de um em cada 50.000 americanos. Geralmente, tem inicio na infância e leva ao comprometimento da coordenação muscular do individuo, piorando ao longo do tempo.

Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/06/27/friedreichs-ataxia-cardiomyopathy-caused-by-increased-acetylation-of-heart-proteins-study-finds/?utm_source=Friedreich%27s+Ataxia&utm_campaign=0a3198bdce-RSS_WEEKLY_EMAIL_CAMPAIGN&utm_medium=email&utm_term=0_ae7feab64b-0a3198bdce-72172285

Tradução para APAHE por: Bárbara Cerdeiras

Investigadores criam "células do coração num prato de laboratório" para estudar a doença cardíaca associada à FA

Autor: Joana Fernandes, PhD 06 / 07/2017

 

Investigadores australianos transformaram com sucesso células-tronco de pacientes com ataxia de Friedreich (FA) em células cardíacas para estudar anomalias moleculares que podem contribuir para esta doença.

Essas "células cardíacas num prato de laboratório" fornecem informações valiosas para o estabelecimento de tratamentos novos.

No seu estudo, " A ataxia de Friedreich influenciou os cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes, mostrando anomalias eletrofisiológicas e deficiência no controle de cálcio", apareceu na revista “Aging”.

A FA é causada por baixos níveis da proteína frataxina, devido a anomalias na sequência do gene que codifica esta proteína - repetições de porções de DNA dentro do gene. Quanto maior o número de repetições, mais cedo se dá o início da FA e de todas as suas complicações associadas.

A frataxina desempenha um papel importante nas mitocôndrias, o poder da célula, de modo que a mutação da proteína é responsável por vários sintomas que refletem deficiências na produção de energia. O coração é um dos órgãos afetados por essa falta de energia.

"A cardiomiopatia é detetada em dois terços dos indivíduos com FA]", escreveram os investigadores. "Os indivíduos com FA, geralmente, apresentam cardiomiopatia progressiva do ventrículo esquerdo, que é a principal causa de morte em FA devido a arritmias e/ou insuficiência cardíaca".

Estudos anteriores demonstraram que a morte de células cardíacas, cardiomiócitos e a fibrose podem contribuir para as complicações cardíacas em FA, mas pouco se sabe sobre o impacto da doença no coração.

Os investigadores criaram culturas de células estaminais usando células de três pacientes de FA com complicações cardíacas. A seguir, estimularam o desenvolvimento dessas células-tronco em cardiomiócitos - basicamente, células de coração num prato de laboratório.

Os novos cardiomiócitos apresentaram baixos níveis de frataxina, como era esperado, mas também correntes iónicas anormais, que são cruciais para o funcionamento normal dessas células. Tiveram, também, uma maior variação nas suas taxas de batimento, que estava ligada ao deficiente controle do cálcio, afetando finalmente o funcionamento dos cardiomiócitos.

Juntos, estes resultados abrem caminho não só para entender como os pacientes FA desenvolvem atividade cardíaca anormal mas também para a utilização de células estaminais induzidas para estudar a cardiomiopatia no contexto desta doença.

"Mais importante, os nossos dados indicam, claramente, que as FA iPSC [células-tronco] - cardiomiócitos derivados podem ser usados no escrutínio de compostos capazes de alterar ou reverter fenótipos, em células humanas, proporcionando, deste modo, uma ferramenta inovadora e única para a pesquisa da FA", concluíram os investigadores.

Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/07/06/friedreichs-ataxia-heart-disease-is-focus-of-stem-cell-study-by-australian-researchers/

Tradução para APAHE por: Bárbara Cerdeiras

REATA anuncia o início dos estudos da Fase 2 sobre o RTA 408, para o tratamento da ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais

Reata recebeu autorização da Divisão de Produtos de Neurologia da FDA (Food and Drug Administration – Administração para os Alimentos e para os Medicamentos, EUA) para iniciar dois novos programas clínicos da Fase 2 em pacientes com ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais. Ambas estas doenças órfãs estão associadas com a produção reduzida de energia, fadiga e capacidade de exercício prejudicada. Não existem terapias existentes especificamente aprovadas para o tratamento de pacientes com estas doenças.

A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença hereditária causada por defeitos no gene da frataxina, uma proteína que regula os níveis de ferro nas mitocôndrias. Os defeitos em frataxina resultam numa sobrecarga de ferro mitocondrial, causando deficiências no metabolismo, stress oxidativo e danos no ADN mitocondrial. Os pacientes com AF ​​sofrem degeneração progressiva dos sistemas nervoso central e periférico, dificuldade de coordenação e marcha e fadiga devido à privação de energia e perda de massa muscular.

As Miopatias Mitocondriais são um conjunto de doenças órfãs individuais que estão associadas a mutações no ADN mitocondrial. Estes defeitos causam défices da cadeia respiratória e produção de energia comprometida. A maioria destes pacientes compartilham um fenótipo semelhante caracterizado por fraqueza muscular e fadiga. Esses pacientes também podem ter outros sintomas, devido à produção de energia prejudicada em outros sistemas de órgãos.

O RTA 408 funciona através da indução de Nrf2, que regula vários genes que desempenham papéis diretos e indiretos na produção de energia celular (ou seja, trifosfato de adenosina, ou ATP) dentro da mitocôndria. Diretamente, a ativação da via Nrf2 aumenta o uso eficiente de combustível (ácidos gordos e glicose) pela mitocôndria e aumenta a biogênese mitocondrial e consumo basal de oxigênio. Indiretamente, a ativação de Nrf2, através dos seus efeitos antioxidantes, equilibra equivalentes redutores e mantém a homeostase mitocondrial e eficiência. Além dos seus efeitos positivos na eficiência metabólica, a ativação Nrf2 tem sido demonstrada, em estudos pré-clínicos, que promove a reparação e recuperação muscular e reduz marcadores de stress oxidativo e lesão muscular.

"Os nossos colaboradores e nós temos demonstrado em estudos pré-clínicos que a ativação Nrf2 genética ou farmacológica regula positivamente a função mitocondrial e a produção de energia. Esperamos traduzir este efeito ñum melhor funcionamento físico e redução da fadiga em pacientes com ataxia de Friedreich e miopatias mitocondriais. Estas doenças raras e debilitantes, de momento, não possuem quaisquer terapias aprovadas ", observou o Dr. Colin Meyer, Diretor Médico da Reata.

Os dois ensaios da Fase 2 iniciais, serão ambos “às cegas” (mediante sorteio, metade tomará o medicamento em teste e metade tomará um placebo). A finalidade primária da eficácia em ambos os estudos será avaliar o pico de trabalho durante o teste ergométrico. Os estudos também irão explorar mudanças noutras medidas de atividade física, fadiga e biomarcadores associados com o funcionamento mitocondrial.

Sobre Reata Pharmaceuticals, Inc.

Reata Pharmaceuticals, Inc. é uma empresa privada com o objetivo de traduzir a investigação inovadora em medicamentos inovadores para doenças difíceis que têm necessidades por satisfazer. Reata é líder no desenvolvimento de uma nova classe de fármacos com atividade potente de transcrição-regulação chamada moduladores de inflamação antioxidantes (AIMs). AIMs ativa Nrf2, promovendo a produção de numerosos genes antioxidantes, desintoxicantes e anti-inflamatórios, e inibem NF-kB, um fator de transcrição que regula muitas proteínas pró-inflamatórias. A farmacologia de AIMs imita os metabólitos de prostaglandinas endógenos que são responsáveis ​​pela resolução orquestrada da inflamação. Os efeitos anti-inflamatórios, citoprotetor e energéticos no metabolismo da farmacologia AIM foram documentados em mais de 250 artigos científicos e são potencialmente relevantes para uma ampla gama de doenças.

Devido à ampla aplicabilidade da biologia AIM, Reata está conduzindo ativamente ou iniciando dois programas da fase 2 com AIMs, com fins terapêuticos em várias áreas, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, oncologia, ataxia de Friedreich, miopatias mitocondriais, dermatologia e oftalmologia.

  

Fonte: http://www.freshnews.com/news/994060/reata-announces-initiation-phase-2-studies-examining-rta-408-treatment-friedreich-s-ata

Mutações missense ligadas à ataxia de Friedreich têm efeitos diferentes mas sinergísticos nas isoformas mitocondriais da frataxina

Hongqiao Li, Oleksandr Gakh, Douglas Y. Smith IV, Wasantha K Ranatunga e Grazia Isaya

 

Cápsula

Fundo: Mutações missense na frataxina contribuem para a fisiopatologia da ataxia de Friedreich com mecanismos indefinidos.

Resultados: As variáveis das mutações agressivas clinicamente afetam a estabilidade, biogénese ou atividade catalítica de duas isoformas mitocondriais da frataxina.

Conclusão: Uma única mutação pontual pode levar à destabilização ou inativação de múltiplas isoformas de frataxina.

Significado: A severidade clínica das mutações da frataxina revela efeitos deletérios complexos que sinergicamente levam à perda global de frataxina funcional.

 

 

Resumo

A ataxia de Friedreich é uma doença multisistémica de aparecimento precoce, ligada a uma variedade de defeitos moleculares no gene nuclear FRDA. Este gene habitualmente codifica a proteína ligada ao ferro frataxina (FXN), que é crítica para o metabolismo mitocondrial do ferro, homeostase celular global do ferro e proteção antioxidante. Na maioria dos pacientes com ataxia de Friedreich, está presente uma grande extensão da repetição GAA nos primeiros intrões de ambos os alelos FRDA, que resulta em silenciamento transcricional levando, em último caso, a níveis insuficientes da proteína FXN na matriz mitocondrial e, provavelmente, outros compartimentos celulares. A falta de FXN, por sua vez, debilita a incorporação de ferro no cacho de ferro-enxofre e cofatores hematológicos, causando défices enzimáticos generalizados e danos oxidativos catalisados pelo excesso de ferro lábil. Numa minoria de pacientes, uma expansão GAA típica está presente apenas num alelo FRDA, enquanto uma mutação missense está presente no outro alelo. Embora se saiba que o curso da doença para estes pacientes pode ser tão severo como para os pacientes com os dois alelos FRDA expandidos, os mecanismos fisiopatológicos subjacentes não são compreendidos. As células humanas normalmente contêm duas grandes isoformas mitocondriais de FXN (FXN42-210 e FXN81-210) que têm propriedades bioquímicas e papéis funcionais diferentes Usando sistemas sem células e modelos celulares diferentes, mostramos que duas das mais clinicamente severas mutações pontuais da FXN, I154F e W155R, têm efeitos únicos diretos e indiretos na estabilidade, biogénese ou atividade catalítica da FXN42-210 e FXN81-210 sob condições fisiológicas. Os nossos dados indicam que as mutações pontuais da frataxina têm efeitos bioquímicos complexos, que sinergicamente contribuem para a fisiopatologia da ataxia de Friedreich.

 

Fonte: http://www.jbc.org/content/early/2012/12/26/jbc.M112.435263.abstract

Desenvolvimentos terapêuticos na Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária grave, progressiva, neuro e cardiodegenerativa, para a qual não existe, atualmente, qualquer terapia aprovada. A ataxia de Friedreich é causada pela diminuição da expressão e/ou função da frataxina, uma proteína mitocondrial que liga ferro e que está envolvida na formação nos aglomerados de ferro-enxofre. A diminuição da função da frataxina leva à diminuição da formação dos aglomerados de ferro-enxofre, acumulação de ferro mitocondrial, depleção de ferro citosólico, stresse oxidativo e disfunção mitocondrial. A clonagem do gene na origem da ataxia de Friedreich e a elucidação de muitos aspetos dos defeitos bioquímicos subjacentes à doença, têm levado a várias iniciativas terapêuticas na tentativa de aumentar a expressão da frataxina, reverter a acumulação de ferro mitocondrial e alívio do stresse oxidativo. Estas iniciativas estão ainda em desenvolvimento pré-clínico e clínico.

Fonte: http://jcn.sagepub.com/content/early/2012/07/10/0883073812449691.abstract

Ataxia de Friedreich: a hipótese do círculo vicioso revisitada

Aurelien Bayot, Renata Santos, Jean-Michel Camadro e Pierre Rustin

BMC Medicine 2011, 9:112 doi:10.1186/1741-7015-9-112

Publicado: 11/10/2011

Resumo (provisório)

A ataxia de Friedreich, a doença autossómica recessiva envolvendo o sistema nervoso central e periférico mais frequente, é maioritariamente associada a uma expansão instável dos trinucleotides GAA no primeiro intron do gene FXN, que codifica a proteína frataxina mitocondrial. Desde que foi demonstrado que o FXN estava envolvido na ataxia de Friedreich, nos finais da década de 90 do séc. XX, a consequência da perda de função da frataxina tem gerado um debate vigoroso. Muito cedo, sugerimos uma hipótese unificadora, de acordo com a qual a deficiência de frataxina leva a um círculo vicioso de manipulação deficiente de ferro, uma síntese debilitada de agrupamento ferro-sulfúrico e aumento da produção radical de oxigénio. Contudo, dados obtidos a partir de células e modelos de animais agora indicam que a acumulação de ferro é um acontecimento inconsistente e tardio e que a deficiência de frataxina nem sempre debilita a actividade de agrupamento ferro-sulfúrico, contendo proteínas. Em contraste, a deficiência de frataxina aparece consistentemente associada ao aumento de sensibilidade a espécies reactivas ao oxigénio, em oposição ao aumento de produção radical de oxigénio. Ao compilar conclusões de pesquisas fundamentais para observação clínica, defendemos aqui a opinião que a primeiríssima consequência do esgotamento de frataxina é, na verdade, um estado oxidativo anormal que inicia o mecanismo patogénico que sublinha a ataxia de Friedreich.

Fonte: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/112/abstract