O silenciamento da expressão mutante do ATXN3 resolve fenótipos moleculares em ratos transgénicos SCA3
Rodríguez;
Lebrón, Edgardo; Costa, Maria do Carmo; Luna; Cancalon, Katiuska; Peron,
Therese M; Fischer, Svetlana; Boudreau, Ryan L; Davidson, Beverly L; Paulson,
Henry L;
A ataxia espinocerebelosa
tipo 3 (SCA3) é uma doença neurodegenerativa causada por uma expansão da
poliglutamina na enzima deubiquitinatina, a Ataxina-3. Atualmente, não existem
tratamentos eficazes para esta doença fatal, mas estudos suportam a hipótese de
que a redução dos níveis da proteína mutante ataxina-3 pode reverter ou interromper
a progressão da doença na SCA3. Aqui, procurou-se modular a expressão ATXN3 in
vivo utilizando a interferência ARN. Desenvolvemos microARN artificiais
destinados à região 3' (3'UTR) do ATXN3 humano e, em seguida, usamos vírus
adeno-associados recombinados para entregá-los ao cerebelo de ratos transgénicos
expressando o gene da doença humana completa (SCA3/ratos MJD84.2). O microARN anti-ATXN3
imita efetivamente a expressão ATXN3 humana suprimida na SCA3/ratos MJD84.2. O
tratamento a curto prazo limpou a acumulação nuclear anormal de Ataxina-3 mutante
em todo o cerebelo transduzido SCA3/MJD84.2. A análise também revelou mudanças
nos níveis de estado estacionário dos microARNs específicos no cerebelo dos
ratos SCA/MJD84.2, um fenótipo molecular SCA3 previamente descaracterizado, que
parece ser dependente da expressão Ataxina-3 mutante. Os nossos resultados
apoiam o pré-desenvolvimento de terapias moleculares destinadas a travar a
expressão ATXN3 como uma abordagem viável para a SCA3 e aponta para a desregulamentação
microARN como um potencial marcador da patogénese da SCA3.
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