O transplante de células estaminais neurais cerebelosas melhora a coordenação motora e neuropatologia em ratos com a doença de Machado-Joseph

Liliana S. Mendonça, Clévio Nóbrega, Hirokazu Hirai, Brian K. Kaspar, Luís Pereira de Almeida

Resumo

A doença de Machado-Joseph é uma doença neurodegenerativa sem tratamento eficaz. Os pacientes com a doença de Machado-Joseph apresentam deficiências motoras significativas, tais como ataxia de marcha, associada a várias alterações neuropatológicas incluindo inclusões de ATXN3 mutantes, marcada perda neuronal e atrofia do cerebelo. Assim, um tratamento eficaz dos pacientes sintomáticos com doença de Machado-Joseph pode exigir a substituição de células, que investigámos neste estudo. Para isso, nós injetámos células estaminais neurais cerebelosas no cerebelo de ratos transgénicos com a doença de Machado-Joseph adultos e avaliámos o efeito sobre a neuropatologia, mediadores da neuroinflamação e níveis do fator neurotrófico e coordenação motora. Descobrimos que após o transplante para 0o cerebelo dos ratos adultos com a doença de Machado-Joseph, as células estaminais neurais cerebelosas se diferenciavam em neurónios, astrócitos e oligodendrócitos. É importante ressaltar que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas medeiam um alívio significativo e robusto das deficiências do comportamento motor, que se correlacionou com a preservação da neuropatologia associada à doença de Machado-Joseph, ou seja, redução da perda de células Purkinje, a redução da camada de encolhimento celular e agregados ATXN3 mutantes. Além disso, foi observada uma redução significativa da neuroinflamação e um aumento dos níveis dos fatores neurotróficos, o que indica que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas também desencadeia efeitos neuroprotetores importantes. Assim, as células estaminais neurais cerebelosas têm o potencial de ser usadas como um substituto celular e uma abordagem neuroprotetora para a terapia da doença de Machado-Joseph.

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2014/12/19/brain.awu352

O papel da apolipoproteína E como fator de risco para o início da doença de Machado-Joseph (DMJ) numa idade mais precoce, é duvidoso

Qi Zhou, Wang Ni, Yi Dong, Ning Wang, Shi-Rui Gan, Zhi-Ying Wu

Resumo

A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa hereditária causada por uma repetição CAG expandida no gene ATXN3. Embora o principal determinante genético da idade de início (AAO) é o comprimento do segmento de CAG expandido, a contribuição genética adicional da DMJ para a AAO ainda não foi, na maioria, esclarecida. Recentemente, foi sugerido em dois estudos independentes que a apolipoproteína E (APOE) pode estar associada à variabilidade da AAO em pacientes com DMJ. Para identificar o efeito modificador potencial dos polimorfismos APOE na AAO de paciente com DMJ, 403 pacientes com DMJ (confirmado por testes moleculares) do leste e sudeste da China foram incluídos no presente estudo. Repetições CAG no ATXN3 e polimorfismos APOE foram genotipados. Os dados foram analisados utilizando um pacote estatístico. Nenhuma contribuição dos polimorfismos APOE à variação no início da doença foi observada usando ANCOVA (F = 0,183, P = 0,947). No entanto, efeitos relevantes sobre a AAO da DMJ foram encontrados para o alelo ATXN3 normal e para a interação de alelos mutantes e normais ATXN3 num modelo de regressão linear múltipla (P = 0,043 e P = 0,035, respetivamente). O nosso estudo não suporta um papel para a APOE como um modificador genético da AAO da DMJ. Além disso, o nosso estudo apresenta evidências de que o alelo ATXN3 normal e sua interação com alelos mutantes contribui para a variância da AAO em pacientes com DMJ.

Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0111356

Na direção duma terapia ARNi para a Doença de Machado-Joseph, doença poliglutamínica

do Carmo Costa, Maria; Luna; Cancalon, Katiuska; Fischer, Svetlana; Ashraf, Naila S; Ouyang, Michelle; Dharia, Rahil M; Martin; Fishman, Lucas; Yang, Iêmen; Shakkottai, Vikram G; Davidson, Beverly L; Rodríguez; Lebrón, Edgardo; Paulson, Henry L;

A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma ataxia hereditária dominante causada por uma expansão da codificação poliglutamínica no gene ATXN3. Suprimindo a expressão do produto do gene tóxico representa uma abordagem promissora para a terapia para a DMJ e outras doenças poliglutamínicas. Foi realizado um ensaio terapêutico alargado da interferência do ARN (ARNi) visando o ATXN3 num rato modelo expressando o gene da doença humana completo e recapitulando as características-chave da doença. Vírus adeno-associados (AAV) codificando uma molécula semelhante a um microARN (miARN), miRATXN3, foi entregue bilateralmente no cerebelo de ratos com DMJ, com 6 a 8 semanas de idade, que foram seguidos até a fase final da doença para avaliar a segurança e eficácia dos ARNi anti-ATXN3. Apesar de eficaz, a supressão, ao longo da vida, do ATXN3 no cerebelo e a aparente segurança do miRATXN3, o comprometimento motor não foi amenizado em ratos com DMJ tratados e a sobrevivência não foi prolongada. Estes resultados com um agente de ARNi de outra forma eficaz sugerem que a segmentação em grande parte do cerebelo por si só pode não ser suficiente para terapia humana efetiva. MiARNs artificiais ou outras estratégias de repressão à base de nucleotídeos visando o ATXN3 mais amplamente no cérebro deve ser considerado em futuros testes pré-clínicos.

Fonte: http://biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/title/toward-rnai-therapy-for-the-polyglutamine-disease-machado%E2%80%93joseph-disease/id/59412130.html

O silenciamento da expressão mutante do ATXN3 resolve fenótipos moleculares em ratos transgénicos SCA3

Rodríguez; Lebrón, Edgardo; Costa, Maria do Carmo; Luna; Cancalon, Katiuska; Peron, Therese M; Fischer, Svetlana; Boudreau, Ryan L; Davidson, Beverly L; Paulson, Henry L;

A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) é uma doença neurodegenerativa causada por uma expansão da poliglutamina na enzima deubiquitinatina, a Ataxina-3. Atualmente, não existem tratamentos eficazes para esta doença fatal, mas estudos suportam a hipótese de que a redução dos níveis da proteína mutante ataxina-3 pode reverter ou interromper a progressão da doença na SCA3. Aqui, procurou-se modular a expressão ATXN3 in vivo utilizando a interferência ARN. Desenvolvemos microARN artificiais destinados à região 3' (3'UTR) do ATXN3 humano e, em seguida, usamos vírus adeno-associados recombinados para entregá-los ao cerebelo de ratos transgénicos expressando o gene da doença humana completa (SCA3/ratos MJD84.2). O microARN anti-ATXN3 imita efetivamente a expressão ATXN3 humana suprimida na SCA3/ratos MJD84.2. O tratamento a curto prazo limpou a acumulação nuclear anormal de Ataxina-3 mutante em todo o cerebelo transduzido SCA3/MJD84.2. A análise também revelou mudanças nos níveis de estado estacionário dos microARNs específicos no cerebelo dos ratos SCA/MJD84.2, um fenótipo molecular SCA3 previamente descaracterizado, que parece ser dependente da expressão Ataxina-3 mutante. Os nossos resultados apoiam o pré-desenvolvimento de terapias moleculares destinadas a travar a expressão ATXN3 como uma abordagem viável para a SCA3 e aponta para a desregulamentação microARN como um potencial marcador da patogénese da SCA3.

Fonte: http://biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/title/silencing-mutant-atxn3-expression-resolves-molecular-phenotypes-in-sca3-transgenic/id/59412131.html

Investigadores da Universidade de Iowa (EUA), relatam descobertas na Doença de Machado-Joseph

Um novo estudo sobre Genética, Distúrbios e Doenças está agora disponível. De acordo com notícias vindas de Iowa City, Iowa (EUA), "A doença de Machado-Joseph (MJD) é uma ataxia predominantemente hereditária causada por uma expansão poliglutaminica codificada no gene ATXN3. Suprimindo a expressão do produto de gene tóxico, representa uma abordagem promissora para uma terapia para a MJD e outras doenças poliglutaminicas."

 

Segundo citação de alguém ligado à investigação da Universidade de Iowa, "Realizámos um extenso ensaio terapêutico de interferência de ARN (ARNi), visando o ATXN3 num modelo do rato, expressando o gene da doença humana completa e sintetizando as características principais da doença. Um vírus adeno-associado (AAV) codificando uma molécula como a microARN (miARN), miRATXN3, foi entregue bilateralmente nos cerebelos de ratos com MJD, com 6 a 8 semanas de idade, que seguiram então até ao estágio final da doença para avaliar a segurança e a eficácia do anti-ATXN3 ARNi. Apesar da repressão eficaz, ao longo da vida do ATXN3 no cerebelo e a aparente segurança da miRATXN3, a deficiência motora não foi amenizada nos modelos tratados do MJD e sobrevivência não foi prolongada. Estes resultados, com uma outra forma eficaz agente de ARNi, sugerem que visando apenas uma extensão grande do cerebelo, pode não ser suficiente para uma terapia humana eficaz “

 

A investigação concluiu: "Os miARNs artificiais ou outras estratégias de supressão de nucleotídeos com base em segmentação, visando o ATXN3 mais amplamente no cérebro, devem ser consideradas em testes pré-clínicos no futuro."

 

 

Fonte: http://www.hispanicbusiness.com/2013/10/30/investigators_at_uniiversity_if_iowa_report.htm