Na direção duma terapia ARNi para a Doença de Machado-Joseph, doença poliglutamínica
do Carmo Costa, Maria; Luna; Cancalon, Katiuska; Fischer,
Svetlana; Ashraf, Naila S; Ouyang, Michelle; Dharia, Rahil M; Martin; Fishman,
Lucas; Yang, Iêmen; Shakkottai, Vikram G; Davidson, Beverly L; Rodríguez;
Lebrón, Edgardo; Paulson, Henry L;
A doença de Machado-Joseph (DMJ) é uma ataxia hereditária
dominante causada por uma expansão da codificação poliglutamínica no gene
ATXN3. Suprimindo a expressão do produto do gene tóxico representa uma abordagem
promissora para a terapia para a DMJ e outras doenças poliglutamínicas. Foi
realizado um ensaio terapêutico alargado da interferência do ARN (ARNi) visando
o ATXN3 num rato modelo expressando o gene da doença humana completo e
recapitulando as características-chave da doença. Vírus adeno-associados (AAV)
codificando uma molécula semelhante a um microARN (miARN), miRATXN3, foi
entregue bilateralmente no cerebelo de ratos com DMJ, com 6 a 8 semanas de
idade, que foram seguidos até a fase final da doença para avaliar a segurança e
eficácia dos ARNi anti-ATXN3. Apesar de eficaz, a supressão, ao longo da vida,
do ATXN3 no cerebelo e a aparente segurança do miRATXN3, o comprometimento
motor não foi amenizado em ratos com DMJ tratados e a sobrevivência não foi
prolongada. Estes resultados com um agente de ARNi de outra forma eficaz
sugerem que a segmentação em grande parte do cerebelo por si só pode não ser
suficiente para terapia humana efetiva. MiARNs artificiais ou outras
estratégias de repressão à base de nucleotídeos visando o ATXN3 mais amplamente
no cérebro deve ser considerado em futuros testes pré-clínicos.
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