Novas abordagens terapêuticas para o tratamento da ataxia de Friedreich: HBSP e BDNF

Resumo:

A ataxia de Friedreich (FA) é uma doença neurodegerativa, hereditária, autossómica recessiva, com uma prevalência na Europa de 1-2 pacientes por cada 40.000 habitantes. É causada por uma deficiência de uma proteína denominada frataxina, devida maioritariamente a uma mutação da expansão trimucleótida GAA no primeiro intrão do gene. Esta mutação causa uma diminuição nos níveis de transcrição e, assim, um défice de proteína funcional inferior a 25-30% dos níveis normais. Atualmente, existem algumas dúvidas e controvérsias sobre os papéis desempenhados pela frataxina e como a sua deficiência origina um processo neurodegenerativo. De momento, não há nenhuma cura para a FA. Desenvolvemos modelos de células neuronais diferentes da deficiência em frataxina, para a busca de medicamentos promissores e genes terapêuticos para o tratamento da FA. Estes modelos baseiam-se em células humanas tipo neurais obtidas da diferenciação das células de neuroblastoma, neurónios primariamente corticais de rato e células estaminais obtidas a partir de biópsias à mucosa olfativa de pacientes com FA. Em primeiro lugar, observámos que o péptido não eritropoiético derivado da  eritropoietina (EPO), denominado HBSP por derivar da hélice B da EPO, e recentemente rebatizado de ARA290, é capaz, tal como a EPO, de aumentar os níveis de frataxina, tanto in vitro como in vivo e que este efeito parece ser mediado pela via Shh (Sonic hedgehog – ouriço Sonic). Em segundo lugar, foi realizada uma pesquisa de fatores de crescimento com potencial terapêutico no contexto da FA, e observou-se que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), assim como o seu análogo 7,8 dihidroxiflavona (7,8-DHF) são capazes de proteger contra a deficiência de frataxina através da ativação de vias de sinalização para os níveis de sobrevivência que também aumentam os níveis de frataxina possivelmente pela via Shh. Por último, foram realizados ensaios in vivo de terapia genética com um vetor viral de herpes portador do gene BDNF (HSV-BDNF) em ratos nos quais foi induzida uma deficiência de frataxina no cerebelo, recebendo um pacote de socorro de marcadores apoptóticos e atrofia das células Purkinje, e uma melhoria significativa na coordenação motora. Em conclusão, os estudos apontam para novos alvos terapêuticos que podem ser muito promissores para o tratamento da FA.

Fonte: https://repositorio.uam.es/xmlui/handle/10486/660408