Ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS): expansão do espectro genético, clínico e de imagem

As mutações em SACS, levando a uma ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS), foram identificadas como uma causa frequente da ataxia recessiva de início precoce em todo o mundo. Aqui visamos ampliar o espectro das mutações em SACS fora do Québec, Canadá, para estabelecer a patogenicidade de novas variantes e expandir o fenótipo clínico e de imagem.

 

Métodos: Sequenciamento de SACS em 22 pacientes com ataxia de início precoce inexplicável, avaliação de novas variantes de SACS em 3.500 cromossomas e extensas investigações fenotípicas de todas as transportadoras de SACS de controlo europeu.

 

Resultados: Identificámos 11 pacientes com 17 novas variantes de SACS.

 

9/11 pacientes tinham duas variantes de pelo menos provável patogenicidade que não foram observados nos controles e, em caso de mutações missense, localizadas em domínios altamente conservados. Estes 9 pacientes representavam 11% (9/83) na nossa série de inexplicáveis ataxias de início precoce.

 

Enquanto a maioria dos pacientes (7/9) mostrou a tríade clássica de ARSACS, o fenótipo apresentando chegou de pura neuropatia (levando ao diagnóstico inicial de doença de Charcot-Marie-Tooth) em um sujeito, à ausência de quaisquer sinais de neuropatia em outro. Em contraste com o seu nome "ataxia espástica", nem espasticidade (ausentes em 2/9 = 22%) nem resposta de plantar extensor (ausente em 3/9 = 33%) nem ataxia (ausentes em 1/9 = 11%) eram características obrigatórias.

 

As características autossómicas incluem incontinência urinária e disfunção erétil. Além do estabelecido pela ressonância magnética de pontina hipointensidades, todos os pacientes (100%) mostraram hiperintensidades do pons lateral encadeado com os pedúnculos cerebelares médios (espessados).

 

Além disso, 63% exibiu atrofia cerebral parietal bilateral, e 63% um pouco circunscrito adelgaçamento do meio posterior do corpo caloso. Em 2 pacientes com diferenças nas características clínicas importantes, foram identificadas variantes classe 3 VUS (c.1373C > T [p. Thr458lle]  e c.2983 G > T [p.Val995Phe]).

 

Essas variantes, no entanto, também foram observadas nos controlos, questionando assim sua relevância patogénica.

 

Conclusões: Demonstrámos que cada característica da tríade clássica ARSACS (ataxia, espasticidade e neuropatia periférica) pode estar ausente na ARSACS. No entanto, traços característicos estabelecidos pela ressonância magnética — que também se estende às regiões supratentorial e envolvem o córtex cerebral — irão ajudar a estabelecer o diagnóstico na maioria dos casos.

 

Autor: Matthis SynofzikAnne S SoehnJanina Gburek-AugustatJulia SchicksKathrin N KarleRebecca SchüleTobias B HaackMartin SchöningSaskia HoffmannPatrick SenderekKarl-Tito BiskupSabine Rudnik-SchönebornJan MacLeodJohannes SchwarzBenjamin BenderStefan Kr

 

FONTE  AQUI