Ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS): expansão do espectro genético, clínico e de imagem

As mutações em SACS, levando a uma ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS), foram identificadas como uma causa frequente da ataxia recessiva de início precoce em todo o mundo. Aqui visamos ampliar o espectro das mutações em SACS fora do Québec, Canadá, para estabelecer a patogenicidade de novas variantes e expandir o fenótipo clínico e de imagem.

 

Métodos: Sequenciamento de SACS em 22 pacientes com ataxia de início precoce inexplicável, avaliação de novas variantes de SACS em 3.500 cromossomas e extensas investigações fenotípicas de todas as transportadoras de SACS de controlo europeu.

 

Resultados: Identificámos 11 pacientes com 17 novas variantes de SACS.

 

9/11 pacientes tinham duas variantes de pelo menos provável patogenicidade que não foram observados nos controles e, em caso de mutações missense, localizadas em domínios altamente conservados. Estes 9 pacientes representavam 11% (9/83) na nossa série de inexplicáveis ataxias de início precoce.

 

Enquanto a maioria dos pacientes (7/9) mostrou a tríade clássica de ARSACS, o fenótipo apresentando chegou de pura neuropatia (levando ao diagnóstico inicial de doença de Charcot-Marie-Tooth) em um sujeito, à ausência de quaisquer sinais de neuropatia em outro. Em contraste com o seu nome "ataxia espástica", nem espasticidade (ausentes em 2/9 = 22%) nem resposta de plantar extensor (ausente em 3/9 = 33%) nem ataxia (ausentes em 1/9 = 11%) eram características obrigatórias.

 

As características autossómicas incluem incontinência urinária e disfunção erétil. Além do estabelecido pela ressonância magnética de pontina hipointensidades, todos os pacientes (100%) mostraram hiperintensidades do pons lateral encadeado com os pedúnculos cerebelares médios (espessados).

 

Além disso, 63% exibiu atrofia cerebral parietal bilateral, e 63% um pouco circunscrito adelgaçamento do meio posterior do corpo caloso. Em 2 pacientes com diferenças nas características clínicas importantes, foram identificadas variantes classe 3 VUS (c.1373C > T [p. Thr458lle]  e c.2983 G > T [p.Val995Phe]).

 

Essas variantes, no entanto, também foram observadas nos controlos, questionando assim sua relevância patogénica.

 

Conclusões: Demonstrámos que cada característica da tríade clássica ARSACS (ataxia, espasticidade e neuropatia periférica) pode estar ausente na ARSACS. No entanto, traços característicos estabelecidos pela ressonância magnética — que também se estende às regiões supratentorial e envolvem o córtex cerebral — irão ajudar a estabelecer o diagnóstico na maioria dos casos.

 

Autor: Matthis SynofzikAnne S SoehnJanina Gburek-AugustatJulia SchicksKathrin N KarleRebecca SchüleTobias B HaackMartin SchöningSaskia HoffmannPatrick SenderekKarl-Tito BiskupSabine Rudnik-SchönebornJan MacLeodJohannes SchwarzBenjamin BenderStefan Kr

 

FONTE  AQUI

 

Ataxia espástica, tipo Charlevoix-Saguenay

Sumário

A ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) é uma doença neurodegenerativa caraterizada pelo aparecimento precoce de ataxia cerebelar com espasticidade, um síndroma piramidal e neuropatia periférica. Foi inicialmente descrita na região de Charlevoix-Saguenay, no Québec (Canadá), onde a incidência de ARSACS por nascimento era estimada de 1 em 1,932. A incidência e prevalência, a nível mundial, permanece desconhecida, mas a ARSACS é muito rara noutros países, com casos descritos na Turquia, Japão, Holanda, Itália, Bélgica, Franca e Espanha. A idade para o aparecimento em pacientes que não sejam oriundos do Québec é variável (desde o final da infância, juvenil e início da vida adulta), mas em pacientes oriundos do Québec, o aparecimento ocorre entre os 12 e 18 meses de idade, com distúrbios na postura e dificuldades no andar. Outros sinais precoces de ataxia cerebelar incluem disartria e nistagmo. A espasticidade é progressiva e eventualmente vai dominar o quadro clínico. O síndroma piramidal é caracterizado através de reflexos bruscos do tendão patelar e do sinal de Babinski. O aparecimento da neuropatia periférica geralmente ocorre mais tarde e leva à ausência de reflexos do tendão de Aquiles, amiotrofia distal e distúrbios sensoriais profundos (sensações vibratórias debilitadas). A hipermielinização da retina (sem perda de visão) é uma característica constante da ARSACS em pacientes do Québec, mas pode estar ausente em pacientes de outros países. A falta de espasticidade nos membros inferiores tem sido reportada em algumas famílias japonesas e o deficit intelectual pode ser uma característica em alguns pacientes não oriundos do Québec. Outras manifestações podem incluir prolapso da válvula mitral, pes cavus e disfunção da bexiga. A ARSACS é causada por mutações autossómicas recessivas no gene SACS (13q11), que codifica uma grande proteína de funções desconhecidas, denominada de sacsin. O diagnóstico clínico depende dos resultados dos estudos de imagens neurológicas (Ressonâncias Magnéticas e TAC’s revelando atrofia da vermis cerebelar superior e espinal medula cervical) e informação neurofisiológica (sinais de neuropatia, tanto axonal como desmielinizante, com estudos de conduções nervosas revelando perda de condução nervosa sensorial e velocidades reduzidas na condução motora). O exame da retina também pode ser útil para o diagnóstico. O diagnóstico pode ser confirmado através da deteção de mutações SACS. Diagnósticos diferenciais incluem outras ataxias autossómicas recessivas, tais como a ataxia de Friedreich e ataxia com deficiência da vitamina E (AVED), e formas hereditárias de paraplegia espástica, em particular a paraplegia espástica 20 (SPG20 – Síndroma de Troyer). O diagnóstico pré-natal é possível quando as mutações causadoras da doença foram identificadas e as famílias afetadas têm acesso a aconselhamento genético. O tratamento é sintomático pretendendo controlar a espasticidade e deve incluir fisioterapia, farmacoterapia e, se necessário, o uso de ortoses para o tornozelo e pé. A maioria dos pacientes está confinada a uma cedeira de rodas, na 5.ª década de vida. Geralmente a morte ocorre na sexta década, mas tem sido reportada a sobrevivência até à sétima década.

Fonte: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=98