Ataxia cerebelar autossómica dominante tipo III: uma revisão das características fenotípicas e genotípicas

Fujioka S, Sundal C, Wszolek ZK

 

Departamento de Neurologia da Clínica Mayo, 4500 San Pablo Road Cannaday Bldg 2-E, Jacksonville, FL 32224, EUA

 

Resumo

A Ataxia Cerebelar Autossómica Dominante (ADCA) tipo III é um tipo de ataxia espinocerebelosa (SCA) classicamente caracterizada por ataxia cerebelar pura e ocasionalmente por sinais não-cerebelares como sinais piramidais, oftalmoplegia e tremor. O início dos sintomas geralmente ocorre na idade adulta; no entanto, uma minoria de pacientes desenvolve características clínicas na adolescência. Desconhece-se a incidência da ADCA tipo III.A ADCA tipo III consiste em seis subtipos, SCA5, SCA6, SCA11, SCA26, SCA30 e SCA31. O subtipo SCA6 é o mais comum. Esses subtipos são associados a quatro genes causadores e dois loci. A gravidade dos sintomas e a idade de início podem variar entre cada subtipo SCA e mesmo entre as famílias com o mesmo subtipo. A SCA5 e a SCA11 são causadas por mutações do gene específico como missense, exclusões dentro do quadro e inserções ou exclusões na mudança de quadro. A SCA6 é causada pela repetição de expansões CAG no trinucleotídeo, que codifica grandes tratos de glutamina ininterruptos. A SCA31 é causada pela repetição de expansões que caem fora da região de codificação da proteína do gene da doença. Atualmente, não existem mutações genéticas específicas associadas à SCA26 ou SCA30, embora haja um locus confirmado para cada subtipo. Esta doença é diagnosticada principalmente por meio de testes genéticos; no entanto, os diagnósticos diferenciais incluem ataxia cerebelar pura e características não-cerebelares, além de ataxia. Embora não fatal, ADCA tipo III pode causar disfagia e quedas, que reduzem a qualidade de vida dos pacientes e por sua vez podem encurtar o tempo de vida útil. A terapia para a ADCA tipo III é de apoio e inclui modalidades de discurso e ocupacional. Não existe cura para a ADCA tipo III, mas vários estudos recentes têm destacado novas terapias, que trazem esperança para futuros tratamentos curativos.

 

 

Fonte: http://www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed/23331413?dopt=Abstract

Ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS): expansão do espectro genético, clínico e de imagem

As mutações em SACS, levando a uma ataxia autossómica recessiva espástica de Charlevoix Saguenay (ARSACS), foram identificadas como uma causa frequente da ataxia recessiva de início precoce em todo o mundo. Aqui visamos ampliar o espectro das mutações em SACS fora do Québec, Canadá, para estabelecer a patogenicidade de novas variantes e expandir o fenótipo clínico e de imagem.

 

Métodos: Sequenciamento de SACS em 22 pacientes com ataxia de início precoce inexplicável, avaliação de novas variantes de SACS em 3.500 cromossomas e extensas investigações fenotípicas de todas as transportadoras de SACS de controlo europeu.

 

Resultados: Identificámos 11 pacientes com 17 novas variantes de SACS.

 

9/11 pacientes tinham duas variantes de pelo menos provável patogenicidade que não foram observados nos controles e, em caso de mutações missense, localizadas em domínios altamente conservados. Estes 9 pacientes representavam 11% (9/83) na nossa série de inexplicáveis ataxias de início precoce.

 

Enquanto a maioria dos pacientes (7/9) mostrou a tríade clássica de ARSACS, o fenótipo apresentando chegou de pura neuropatia (levando ao diagnóstico inicial de doença de Charcot-Marie-Tooth) em um sujeito, à ausência de quaisquer sinais de neuropatia em outro. Em contraste com o seu nome "ataxia espástica", nem espasticidade (ausentes em 2/9 = 22%) nem resposta de plantar extensor (ausente em 3/9 = 33%) nem ataxia (ausentes em 1/9 = 11%) eram características obrigatórias.

 

As características autossómicas incluem incontinência urinária e disfunção erétil. Além do estabelecido pela ressonância magnética de pontina hipointensidades, todos os pacientes (100%) mostraram hiperintensidades do pons lateral encadeado com os pedúnculos cerebelares médios (espessados).

 

Além disso, 63% exibiu atrofia cerebral parietal bilateral, e 63% um pouco circunscrito adelgaçamento do meio posterior do corpo caloso. Em 2 pacientes com diferenças nas características clínicas importantes, foram identificadas variantes classe 3 VUS (c.1373C > T [p. Thr458lle]  e c.2983 G > T [p.Val995Phe]).

 

Essas variantes, no entanto, também foram observadas nos controlos, questionando assim sua relevância patogénica.

 

Conclusões: Demonstrámos que cada característica da tríade clássica ARSACS (ataxia, espasticidade e neuropatia periférica) pode estar ausente na ARSACS. No entanto, traços característicos estabelecidos pela ressonância magnética — que também se estende às regiões supratentorial e envolvem o córtex cerebral — irão ajudar a estabelecer o diagnóstico na maioria dos casos.

 

Autor: Matthis SynofzikAnne S SoehnJanina Gburek-AugustatJulia SchicksKathrin N KarleRebecca SchüleTobias B HaackMartin SchöningSaskia HoffmannPatrick SenderekKarl-Tito BiskupSabine Rudnik-SchönebornJan MacLeodJohannes SchwarzBenjamin BenderStefan Kr

 

FONTE  AQUI

 

Sobre a ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich:

A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária, que causa dano progressivo no sistema nervoso, resultando em sintomas que variam desde problemas no equilíbrio a problemas no discurso; também pode originar problemas cardíacos e diabetes.

A ataxia de Friedreich resulta da degeneração do tecido nervoso na espinal medula, em particular nos neurónios sensoriais essenciais (através de ligações ao cerebelo) para direccionar os movimentos musculares dos braços e pernas. A espinal medula fica mais fina e as células nervosas perdem parte da sua capa de mielina (a cobertura isoladora de algumas células nervosas, que ajuda a conduzir os impulsos nervosos).

A doença foi assim chamada devido ao médico alemão, Nikolaus Friedreich, ter sido o primeiro a descrevê-la, na década de 60 do século XIX.

O que é a ataxia de Friedreich?

A ataxia de Friedreich (também chamada FA ou FRDA) é uma doença rara hereditária, que causa danos no sistema nervoso e problemas nos movimentos. Normalmente os 1.ºs sintomas surgem na infância, com incoordenação muscular (ataxia), que vai piorando com o passar do tempo. A doença deve o seu nome a Nicholaus Friedreich, um médico alemão que primeiro a descreveu, na década de 60 do século XIX.

Na ataxia de Friedreich, os nervos na espinal medula e periféricos degeneram, ficando mais finos. O cerebelo, a parte do cérebro que coordena o equilíbrio e os movimentos, também degenera, mas em menor extensão. Esta degeneração resulta em movimentos instáveis, estranhos, e funções sensoriais debilitadas. Esta doença também causa problemas no coração e coluna vertebral, e alguns doentes desenvolvem diabetes. A doença não afecta o pensamento e a capacidade de raciocínio (funções cognitivas).

A ataxia de Friedreich é causada por um defeito (mutação) no gene classificado como FXN. A doença é recessiva, o que significa que só ocorre em quem tenha herdado duas cópias do gene com a mutação, uma de cada progenitor. Ainda que rara, a ataxia de Friedreich é o tipo de ataxia hereditária mais comum, afligindo cerca de 1 em cada 50.000 pessoas, nos EUA. Quer crianças do sexo masculino, quer crianças do sexo feminino, podem herdar a doença.

Quais os sinais e sintomas?

Os sintomas normalmente surgem entre os 5 e os 15 anos, embora por vezes possam surgir na idade adulta e, em ocasiões raras, tão tarde como aos 75 anos. O primeiro sintoma que costuma aparecer é, normalmente, a ataxia postural ou a dificuldade em andar. A ataxia piora gradualmente e, lentamente, espalha-se para os braços e o tronco. Frequentemente há perda de sensação nas extremidades, que se pode espalhar para outras partes do corpo. Outros sintomas incluem a perda de reflexos nos tendões, especialmente nos joelhos e tornozelos. A maioria das pessoas com ataxia de Friedreich desenvolve escoliose (uma curvatura da coluna vertebral para um lado), que frequentemente requer intervenção cirúrgica, para o tratamento.

A disartria (lentidão e arrastamento do discurso) desenvolve-se e pode, progressivamente, piorar. Muitas pessoas, em estados mais avançados da doença, desenvolvem perda de audição e visão.

Os outros sintomas que podem ocorrer incluem dores no peito, dificuldades em respirar e palpitações cardíacas. Estes sintomas são o resultado de várias formas de doenças cardíacas que frequentemente acompanham a ataxia de Friedreich, tal como a cardiomiopatia hipertrófica (aumento do músculo cardíaco), fibrose do miocárdio (formação de fibras no músculo cardíaco) e falha cardíaca. Ritmos cardíacos anormais, tais como a taquicardia (ritmos cardíacos acelerados) e o bloqueio cardíaco (condução débil dos impulsos cardíacos, no próprio coração) são também comuns.

Cerca de 20% das pessoas com ataxia de Friedreich desenvolvem intolerância aos hidratos de carbono e 10% desenvolvem diabetes. A maioria das pessoas com ataxia de Friedreich cansam-se muito facilmente e descobrem que precisam de mais descanso e que levam mais tempo a recuperar de doenças comuns, tais como constipações e gripe.

O ritmo de progressão varia de pessoa para pessoa. Geralmente, após 10 a 20 anos do aparecimento dos 1.ºs sintomas, a pessoa vê-se confinada a uma cadeira de rodas e em estados mais avançados da doença, a pessoa pode ficar completamente incapacitada.

A ataxia de Friedreich pode diminuir a esperança de vida, sendo os problemas cardíacos a causa de morte mais comum. Contudo, algumas pessoas com ataxia de Friedreich menos severa, podem viver até ao sessentas, setentas ou mais.

Sinais e sintomas:

Os sintomas normalmente surgem entre as idades de 5 e 15 anos, mas podem surgir entre os 20 e os 30. Os sintomas podem incluir qualquer combinação, mas não necessariamente todos, dos seguintes:

·        Fraqueza muscular nos braços e pernas

·        Perda de coordenação

·        Visão fraca

·        Audição fraca

·        Discurso arrastado

·        Curvatura da coluna vertebral (escoliose)

·        Plantas dos pés arqueadas (pés cavus)

·        Diabetes (cerca de 20% das pessoas com ataxia de Friedreich desenvolvem intolerância aos hidratos de carbono e cerca de 10% desenvolvem diabetes mellitus)

·        Problemas cardíacos (ex: fibrilação atrial, taquicardia, cardiomiopatia hipertrófica)

Os sintomas surgem antes dos 25 anos, com o progressivo cambalear, postura instável e quedas frequentes. As extremidades abaixo da cintura estão mais severamente envolvidas. Os sintomas são lentos e progressivos. A observação a longo prazo mostra que muitos pacientes atingem um nível de sintomas no inicio da idade adulta.

Os sinais físicos seguintes poderão ser detectados num exame físico:

·        Cerebelar: nistagmo, rápido e errático movimento ocular, ataxia do tronco, disartria, dismetria.

·        Piramidal: ausência profunda de reflexos nos tendões, respostas plantares extensivas e fraqueza distal, são frequentemente encontradas.

·        Coluna dorsal: ocorre a perda de sensações vibratórias e proprioceptivas.

·        O envolvimento cardíaco ocorre em 91% dos pacientes, incluindo cardiomegalia (cardiomiopatia dilatada), hipertrofia simétrica, murmúrios cardíacos e defeitos na condução. A esperança média de vida é 35 anos. Em 100%, as mulheres tem um melhor prognóstico de sobrevivência de 20 anos, contra 63% dos homens.

·        20% dos casos são descobertos em associação com a diabetes mellitus.

Antecedentes históricos:

A ataxia de Friedreich é uma ataxia autossómica recessiva, resultante de uma mutação num locus genético no cromossoma 9. Foi descrita pela 1.ª vez em 1863 por Nikolaus Friedreich, um professor de medicina em Heidelberg, Alemanha.

A ataxia de Friedreich foi a 1.ª ataxia hereditária a ser distinguida das outras ataxias locomotoras e é a ataxia autosómica recessiva mais comum. Representa cerca de 50% dos casos de ataxias hereditárias. As características incluem ataxia progressiva da postura e membros inferiores, disartria, perda de sensações vibratórias e posicional nas articulações, ausência de reflexos nos tendões das pernas e respostas plantares extensivas.

Tratamento:

O tratamento para a ataxia de Friedreich inclui:

·        Aconselhamento psicológico

·        Terapia da Fala

·        Fisioterapia

·        Ajudas na marcha ou cadeiras de rodas

Intervenções ortopédicas (tais como aparelhos) podem ser necessárias para a escoliose e problemas dos pés. O tratamento de doenças cardíacas e diabetes pode ajudar a melhorar quer a qualidade de vida, quer a duração.

Expectativas (prognóstico):

A ataxia de Friedreich vai piorando lentamente e causa problemas no desempenho das actividades diárias. A maioria dos pacientes necessitam de usar uma cadeira de rodas após 15 anos da doença começar. A doença pode levar a uma morte precoce.

Complicações:

·        Diabetes

·        Falha cardíaca ou doenças do coração

·        Perda da capacidade de se movimentar

 Fonte: http://www.disease-disease.com/friedreichs-ataxia