O Trigriluzole da Biohaven Recebe Designação Fast Track da FDA Americana

Potencial Terapia de Primeira Classe para Ataxia Espinocerebelosa

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Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. 

15 de maio de 2017, 03:00 ET

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NEW HAVEN, Connecticut, 15 de maio de 2017 / PRNewswire / - (NYSE: BHVN) – A Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. (Biohaven) anunciou hoje que a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos concedeu à empresa Fast Track Designation para o produto candidato Trigriluzole da Biohaven (BHV-4157) para o potencial tratamento da Ataxia Espinocerebelosa (SCA). O Trigriluzole recebeu previamente a designação de medicamento órfão da FDA para o tratamento de SCA em 2016. A Biohaven está atualmente a realizar um ensaio clínico, Phase 2/3, em pacientes com SCA, com resultados esperados em 2018.

A SCA é um distúrbio neuro degenerativo raro e debilitante que se estima afetar aproximadamente 22.000 pessoas nos Estados Unidos. O tratamento padrão de cuidados é de suporte e nenhum medicamento está atualmente aprovado para pacientes com esta condição debilitante.

"Esta Designação Fast Track da FDA reconhece a elevada necessidade médica não atendida em pacientes com SCA", disse Vlad Coric, M.D., CEO da Biohaven. "A designação Fast Track ajudará a facilitar o desenvolvimento de trigriluzole da Biohaven e potencialmente acelerará a revisão regulatória futura de trigriluzole para pacientes com SCA".

Phase 2/3 Ensaio Clínico de Trigriluzole

A Biohaven iniciou um ensaio clínico randomizado de trigriluzole em pacientes com SCA em dezembro de 2016. O recrutamento alvo é de aproximadamente 120 pacientes, com resultados de top esperados no primeiro trimestre de 2018. O estudo foi projetado para avaliar a segurança e a eficácia do trigriluzole para tratamento sintomático agudo nessa população de pacientes. Acreditamos que, se for bem-sucedido, este ensaio clínico Phase 2/3 será o único ensaio essencial necessário para apoiar a aprovação regulamentar na SCA.

"Dada a natureza grave desta doença e a inadequação dos tratamentos paliativos para pacientes com SCA, estamos a esforçar-nos para concluir o nosso estudo o mais rápido possível", disse Robert Berman, M.D., Diretor Médico na Biohaven.

Sobre Trigriluzole

O Trigiluzole é um pró-fármaco inovador tripeptídeo desenvolvido pela Biohaven e representa mais de seis anos de desenvolvimento químico e pesquisa em mais de 300 candidatos a fármacos. A Biohaven antecipa que o trigriluzole será designado como uma nova entidade química (NCE, em inglês) e que recebeu a designação de medicamento órfão da FDA para o tratamento da SCA.

Sobre a Designação Fast Track

Como um dos seus Programas Acelerados para Condições Graves, a FDA concede a Designação Fast Track para "facilitar o desenvolvimento e acelerar a revisão de medicamentos para tratar condições graves e preencher uma necessidade médica não satisfeita", a fim de disponibilizar antecipadamente novos medicamentos importantes aos pacientes. De acordo com a FDA, um medicamento que recebe a Designação Fast Track está eleito para alguns ou todos os pontos seguintes:

• Reuniões mais frequentes com a FDA para discutir o plano de desenvolvimento do fármaco e assegurar a recolha de dados apropriados necessários para apoiar a aprovação do medicamento;

• Comunicação escrita mais frequente da FDA sobre coisas como o projeto dos ensaios clínicos propostos e o uso de biomarcadores;

• Elegibilidade para Aprovação Acelerada e Revisão de Prioridades, se forem cumpridos os critérios relevantes; e

• Elegibilidade para Rolamento de Revisão Rolling Review, o que significa que uma empresa farmacêutica pode enviar as sessões completas do seu novo requerimento para medicamento - New Drug Application (NDA) para revisão pela FDA, em vez de esperar até que todas as sessões da NDA sejam concluídas antes que todo o requerimento possa ser revisto. A revisão da NDA geralmente não começa até que a empresa farmacêutica tenha submetido o requerimento completo à FDA

Sobre a Biohaven

A Biohaven é uma empresa bio farmacêutica de estágio clínico com um portfólio de inovadores candidatos a produtos em fase avançada, visando doenças neurológicas, incluindo distúrbios raros. A Biohaven certificou propriedade intelectual de empresas e instituições, incluindo a Bristol-Myers Squibb Company, AstraZeneca AB, Yale University, Catalent, ALS Biopharma LLC e Massachusetts General Hospital. A Biohaven é uma empresa organizada sob as leis das Ilhas Virgens Britânicas e as suas operações dos Estados Unidos estão baseadas em New Haven, Connecticut

Declarações Prospectivas

Este comunicado de imprensa inclui declarações prospectivas na acepção do Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Essas declarações prospectivas envolvem riscos e incertezas substanciais, incluindo declarações baseadas nas expectativas e premissas atuais da administração da Companhia. Todas as declarações, que não sejam declarações de fatos históricos, incluídas neste comunicado de imprensa sobre os efeitos potenciais da Designação Fast Track, incluindo a possibilidade de revisão regulatória acelerada, bem como os planos e objetivos da Companhia, as expectativas e os pressupostos da administração são declarações prospectivas. O uso de certas palavras, incluindo as palavras "estimar", "pretender", "esperar", "acreditar", "antecipar", "querer", "potencial", "planear", "poder" e "possibilitar" Destinam-se a identificar declarações prospectivas. A Companhia pode não atingir os planos, intenções ou expectativas divulgadas nas declarações prospectivas e não se deve confiar indevidamente nas declarações prospectivas da Companhia. Vários fatores importantes podem causar resultados reais ou eventos para diferir materialmente daqueles que podem ser expressos ou implícitos nas nossas declarações prospectivas, incluindo o fato de que a concessão da Designação Fast Track não garanta que vamos experimentar um processo de desenvolvimento mais rápido, revisão ou aprovação de trigriluzole em comparação com os procedimentos convencionais da FDA, a possibilidade da FDA poder retirar a Designação Fast Track se achar que este já não é suportado pelos dados do nosso programa de desenvolvimento clínico trigriluzole e pelos fatores descritos na secção "Fatores de Risco" do prospecto final da Companhia datado de 3 de maio de 2017, Arquivado na Securities and Exchange Commission em 5 de maio de 2017. As declarações prospectivas são feitas a partir desta data e a Companhia não assume qualquer obrigação para atualizar quaisquer declarações prospectivas, seja como resultado de novas informações, eventos futuros ou de outra forma, exceto conforme exigido por lei.

Contacto

Dr. Vlad Coric

Diretor Executivo

Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.
Telefone: (203) 404-0410

Email: vlad.coric@biohavenpharma.com

FONTE Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.

Tradução para a APAHE: Luz Couto

Identificar causa da ataxia é um desafio, mas tarefa crucial, diz estudo

Identificar a causa subjacente e estabelecer um diagnóstico de ataxia é crucial, já que estão disponíveis algumas terapias para alguns casos de ataxias imuno-mediadas ou geneticamente adquiridas. Uma revisão de todos os diagnósticos entre uma grande amostra de pacientes revelou que as ataxias familiares, incluindo a ataxia de Friedreich, representavam apenas uma pequena proporção de todos os pacientes com este tipo de condição.

A ataxia causada pelo glúten foi o diagnóstico mais comum entre os casos esporádicos. Dado que a condição pode ser melhorada evitando o consumo de alimentos que contenham glúten, a constatação ilustra a importância de um diagnóstico preciso.

Enquanto o estudo mostrou que a próxima geração de sequenciamento (NGS) ajudaram a estabelecer um diagnóstico médico, uma grande proporção de pacientes permanecem sem diagnóstico.

O estudo, "Causas de ataxia cerebelosa progressiva: avaliação prospetiva de 1500 Doentes", mapeou as anomalias médicas que causam ataxia em todos os pacientes que foram avaliados num centro especializado em ataxia no Reino Unido. O relatório foi publicado no Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.

A ataxia em si não é um diagnóstico, mas sim um conjunto de sintomas que surgem por causa de uma doença subjacente. Em muitos casos, encontrar a razão para a degeneração do cerebelo - a região do cérebro que permite às pessoas se moverem de uma forma harmoniosa e coordenada - é um desafio. Às vezes, os médicos não conseguem identificar a causa.

Para obter uma melhor imagem das causas subjacentes da ataxia na população, os investigadores do Hospital Real Hallamshire, no Reino Unido, examinaram os resultados de trabalho de diagnóstico no centro de ataxia, dos últimos 20 anos.

Os resultados mostraram que apenas 20% dos doentes tinham um tipo hereditário da condição, com a ataxia de Friedreich sendo o mais comum (encontrada em 22% do grupo).

Entre aqueles com doença esporádica, a ataxia causada pelo glúten foi encontrada num quarto dos pacientes. Quase tantos pacientes não tinham qualquer causa identificável. O terceiro diagnóstico mais comum foi a ataxia racionada com o álcool - uma condição que surge após o consumo, prolongado e excessivo de álcool.

A atrofia múltipla do sistema, uma doença neurodegenerativa rara que afeta várias regiões do cérebro, foi encontrada em 11% dos pacientes de ataxia. O restante dos pacientes desenvolveu a doença, como resultado de uma série de causas diferentes, cada um afetando apenas uma pequena percentagem de pacientes.

Durante os primeiros tempos num período de 20 anos, apenas estavam disponíveis testes para a ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelosa e atrofia dentato-rubro-palido-luisiana (DRPLA). O número de testes foram aumentando gradualmente, mas só em 2014 é que houve acesso a métodos NGS para análise genética.

Desde então, a 146 pacientes foram avaliados com testes genéticos com 42 genes diferentes. Dos pacientes testados, 71 pacientes tinham um histórico familiar da doença. Além disso, 33 tinham ataxia esporádica de início precoce e 42 tinham ataxia esporádica de início tardio.

Apenas 32% de todos os pacientes obtiveram um diagnóstico como resultado de um rastreio genético. A identificação da causa genética era mais provável entre os pacientes com doença hereditária.

Tudo dito, pode ser feito um diagnóstico em 63% de todos os pacientes sem diagnóstico estabelecido de ataxia de Friedreich.

"As ataxias imuno-mediadas são comuns. Os avanços nos testes genéticos melhoraram significativamente o diagnóstico de pacientes suspeitos de terem uma ataxia genética. Fazer um diagnóstico das causas da ataxia é essencial devido a potenciais intervenções terapêuticas para algumas ataxias imunes e genéticas", concluíram os investigadores.

(artigo traduzido por Fátima d’Oliveira)

Fonte: https://friedreichsataxianews.com/2017/03/23/ataxia-diagnosis-a-challenging-but-crucial-task-study-finds/

Bio Blast: Cabaletta obtém a designação de medicamento órfão para o tratamento da SCA3

A Bio Blast Pharma Ltd. (ORPN: Quote) anunciou que foi concedida a designação de medicamento órfão pela FDA (Food and Drug Administration, entidade que regula os medicamentos nos EUA) para Cabaletta para o tratamento da Ataxia Espinocerebelosa tipo 3 (SCA3, também conhecida como a doença de Machado-Joseph). Esta é a segunda indicação para a qual Cabaletta da Bio Blast recebeu tal designação.

A cabaletta é uma substância química que protege contra os processos patológicos nas células. A empresa observou que Cabaletta tem demonstrado eficácia em células pré-clínicas e modelos animais de SCA3 e outras doenças PolyA/PolyQ, incluindo distrofia muscular oculo-faringial e ataxia cerebelosa espinho-bulbar. A Bio Blast planeia realizar progressos clínicos em cada uma dessas indicações em 2015.

Fonte: http://www.rttnews.com/2419366/bio-blast-cabaletta-gets-orphan-drug-designation-for-treatment-of-sca3-disease.aspx

"Atrofia cerebelosa cortical" vai encolhendo na era do sequenciamento da próxima geração

Kunihiro Yoshida, Satoko Miyatake, Tomomi Kinoshita, Hiroshi Doi, Yoshinori Tsurusaki, Noriko Miyake, Hirotomo Saitsu e Naomichi Matsumoto

A atrofia cerebelosa cortical (CCA) indica uma ataxia degenerativa não-hereditária de etiologia desconhecida. Esta entidade é muitas vezes referida como atrofia cerebelosa cortical de início tardio, ataxia cerebelosa idiopática esporádica ou ataxia de início adulto esporádica de etiologia desconhecida. O diagnóstico de CCA deve cumprir os seguintes critérios: ataxia progressiva; início da doença depois de 20 anos de idade; nenhuma instalação aguda ou subaguda da doença; história familiar informativa e negativa, ou nenhuma evidência duma mutação genética causadora; nenhuma causa sintomática estabelecida; e não possível ou provável atrofia sistémica múltipla. Em suma, o diagnóstico de CCA deve ser feito por exclusão de causas adquiridas e genéticas de ataxia, bem como atrofias sistémicas múltiplas.

De acordo com a secretaria japonesa de "doenças incuráveis​​" administrada pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão, o número total de pacientes com ataxia espinocerebelosa, excluindo a atrofia sistémica múltipla, eram de 25.477, no ano fiscal de 2012 Com base nos dados publicados por Tsuji et al., o número estimado de CCA é de aproximadamente ~10.000 no presente. No entanto, é muito improvável que esses pacientes preenchessem os critérios de diagnóstico mostrado acima, porque a história da família muitas vezes não era totalmente informativa, e os testes genéticos não eram obrigatórios para entrar no registro. Portanto, acredita-se que a CCA é um grupo heterogêneo de distúrbios atáxicos. Relatórios anteriores indicaram que ~2-20% dos pacientes com diagnóstico de CCA foram confirmados através de testes genéticos como tendo mutações num dos genes causadores de ataxias cerebelosas autossómicas dominantes. Na verdade, 11 pacientes (15,1%) da nossa coorte de 73 pacientes atáxicos sem uma história familiar aparente tinham conhecidas mutações genéticas (SCA6: 3; SCA31: 4; DMJ/SCA3: 2; SCA2: 1 e DRPLA: 1). Além disso, utilizando sequenciamento da última geração, agora é possível identificar variantes causadoras de doenças muito raras.

Recentemente, identificamos uma nova mutação ANO10 num paciente CCA, usando sequenciamento da última geração. Ele era um homem de 66 anos, de nacionalidade japonesa, que desenvolveu instabilidade da marcha e disartria aos 41 anos. A sua mãe e o seu pai faleceram aos 94 anos e 78 anos, respetivamente, mas informações confiáveis ​​sobre a sua consanguinidade não foram obtidas. Ambos foram identificados como não tendo ataxia de marcha ou disartria durante a sua vida. Ele tinha dois irmãos e dois filhos, todos eles não estando afetados. Desde que ele se apercebeu de distúrbios na marcha e na fala, os seus sintomas atáxicos progrediram muito gradualmente. Ele reformou-se do seu trabalho como professor com a idade de 55 anos, por causa da ataxia debilitante. No momento, ele está numa cadeira de rodas e não pode levantar-se sem se segurar a algo por causa da severa ataxia do tronco. Exames neurológicos revelaram aumento dos reflexos profundos com um sinal de Babinski bilateral positivo, além de ataxia cerebelosa. Deficiência intelectual, parkinsonismo ou movimentos involuntários não foram observados. Desperdício muscular e diminuição da sensibilidade da vibração em membros inferiores foram anotados. As imagens da ressonância magnética (RM) aos 64 anos indicava atrofia cerebelosa, mas não do tronco cerebral ou atrofia cerebral (Figuras 1a e b). Lesões anormais de intensidade elevada não foram observadas, tanto em regiões supratentoriais, como em subtentoriais. O teste genético usando ADN genómico obtido de leucócitos do sangue periférico, não revelou quaisquer mutações conhecidas para ataxias cerebelosas autossómicas dominantes (SCA1, SCA2, DMJ/SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17, DRPLA e SCA31).

Figura 1.

As imagens da ressonância magnética aos 64 anos mostram atrofia cerebelosa, sem atrofia do tronco cerebral ou pedúnculo cerebelar médio. O sinal cross bun quente não é observado (a: TR (tempo de repetição) 4.427,49 / TE (tempo de eco) 100; b: TR 4.961,44 / TE 90). Uma mutação modular homozigótica (c.493_494dup: p.Ile166Alafs * 3) no ANO10 é indicada (c).As setas vermelhas indicam duplicação GG no paciente.

Este paciente chamou a nossa atenção porque a consanguinidade de seus pais não era totalmente informativa, deixando em aberto a possibilidade de ele ter uma das raras ataxias cerebelosas autossómicas recessivas. Para explorar ainda mais para a causa genética da sua ataxia, realizamos o sequenciamento completo ao exome. O ADN genómico foi capturado usando um kit v5 SureSelect Humano All Exon (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) e sequenciado num HiSeq2000 com 101 bp emparelhado (Illumina, San Diego, CA, EUA). A análise de imagens e chamadas de base foram realizadas pelo software de controlo de sequência de análise em tempo real e software CASAVA v1.8 (Illumina). As leituras foram alinhadas para GRCh37 com Novoalign (http://www.novocraft.com/). Duplicados de PCR foram removidos usando Picard (http://picard.sourceforge.net/). As variantes foram chamadas pelo Toolkit Análise do Genoma (http://www.broadinstitute.org/gatk/) e anotada usando ANNOVAR (http://www.openbioinformatics.org/annovar/) após a exclusão das variantes comuns registradas na base de dados comum dbSNP135 (frequência do alelo menor, maior ou igual a 0.01). A profundidade média da cobertura do sequenciamento completo do exome foi de 92,6 ×, e mais de 93,1% do total de sequência da codificação dos genes RefSeq conseguiu uma profundidade de leitura 20 ×. Obtivemos proteínas de alteração raras e chamadas variantes após a filtragem contra 575 exomes de controlo. Uma nova mutação modular homozigótica (c.493_494dup: p.Ile166Alafs * 3) no ANO10, confirmada pelo sequenciamento Sanger, foi identificada (Figura 1c). A sua condição foi diagnosticada como ataxia espinocerebelosa autossómica recessiva tipo ataxia 10 (SCAR10, OMIM 613728). Esta é a sexta mutação identificada no ANO10 até agora, e este caso é o segundo no Japão após o paciente relatado por Maruyama et al. O nosso caso foi clinicamente bastante semelhante ao seu caso, com ambos apresentando o puro fenótipo cerebeloso de início tardio.

Especulamos que ele poderia ter CCA típica quando veio ao nosso hospital aos 46 anos. Ele cumpria os critérios clínicos para a CCA e os testes genéticos descartavam ataxias cerebelosas autossómicas dominantes conhecidas com as repetições das expansões e SCA31. Agora, a situação mudou. O sequenciamento completo do exome permitiu a identificação de mutações causadoras de doenças raras, mesmo em pacientes aparentemente esporádicos. Portanto, precisamos de chamar a profundidade dos testes genéticos em questão com mais cuidado quando discutimos se o paciente preenche os critérios da CCA. Como o custo do desempenho do sequenciamento da próxima geração está a melhorar, a definição precisa de CCA visando o teste genético está a tornar-se cada vez mais difícil. Um número significativo de pacientes com CCA será provado terem mutações estáticos ataxias cerebelosas autossómicas dominantes raras ou ataxias cerebelosas autossómicas recessivas com esta técnica num futuro próximo, se forem testados. Agora, devemos reconhecer com mais rigor que um diagnóstico provisório de "CCA" inclui muitas causas genéticas diferentes.

Fonte: http://www.nature.com/jhg/journal/vaop/ncurrent/full/jhg201475a.html

Gerardo Smart põe toda a sua garra e junta-se ao grupo do CRiGaL

Gerardo Smart é um jovem natural de Río Gallegos (Argentina) que foi diagnosticado com uma doença hereditária chamada SCA tipo 3 – Doença de Machado-Joseph, o que não o impede de lutar para ter a melhor qualidade de vida possível. Ele foi recebido pelo clube CRiGaL, onde começou a fazer atividade física. É um dos exemplos mais claros de "lutar por uma melhor qualidade de vida", o jovem de Río Gallegos,

Gerardo Smart decidiu voltar à atividade física após ser diagnosticado, anos atrás, com uma doença hereditária chamada SCA tipo 3 – Doença de Machado-Joseph, ou ataxia espinocerebelosa tipo três.

Esta doença realmente complicou a sua vida, a ponto de o levar a deslocar-se em cadeiras de rodas.

Apesar das dificuldades físicas causadas pela sua doença, Gerardo nunca desistiu e continuou o seu tratamento assistido por pessoal dos Angeles Especiales.

No entanto, a sua atitude exemplar não termina aí e começou a praticar segunda-feira com o grupo CRiGaL onde os jovens com diferentes deficiências são bem-vindos para a prática de desporto, numa grande obra do Professor Luciano Dalla Fontana.

O trabalho

No meio do treino de Segunda-feira, o jornal TiempoSur falou com Juan Soto, presidente do CRiGaL, que disse que estão a trabalhar olhando para o futuro do clube e a receber crianças para se juntarem ao CRiGaL e para que, no futuro, possam apresentar-se na Primeira Divisão do clube.

Juan disse que as crianças que vêm "começam com o básico", que é a formação inicial, que os ensina a pegar uma bola, como fazer um passe, como levantar do chão. "Todos nós começamos depois de adquirir uma deficiência e aprender a praticar desporto nesta situação é algo novo. Como tudo na vida, começa-se pelo princípio e este é o início da formação de base", disse ele.

Quanto às deficiências, ele disse que há uma revisão da pontuação que a federação dá a cada pessoa, de acordo com sua patologia e as competências adquiridas.

"Eles começam no próximo ano na terceira divisão, que é a promocional da Federação Argentina de Basquetebol em cadeira de rodas", disse ele.

O "novo"

Desde Segunda que o CRiGaL recebeu Gerardo Smart como novo jogador e sobre isso, Juan disse: "Nós temos que abrir as portas a toda a gente, independentemente da sua condição física e o importante é que é um lugar para o desporto, o que fez bem a todos e em especial a ele, porque a atividade física é sempre recomendada, por isso é um incentivo para nós ver que temos quatro novos futuros jogadores do clube."

O professor

Soto disse que Luciano Dalla Fontana sabe muito sobre desporto para deficientes e disse que "é um treinador de basquetebol profissional e foi-o como jogador, pelo que agora está a demonstrar a sua capacidade."

Esses pais ou crianças com deficiência que estão relutantes em participar, deve saber que o CRiGaL os aguarda às Segundas, Quartas e Sextas-feiras, entre as 19h00 e as 20h00, já que desde essa hora até às 22h00 treinam os jogadores que já estão a trabalhar no clube.

"Neste caso, estas crianças começam uma fase onde tudo é novo, mas que vai assegurar-lhes maior qualidade de vida", disse Juan.

O competitivo

Quanto à equipa que joga na Liga "A", o Presidente disse que este fim-de-semana recebem a APRI do Uruguai, que é uma equipa muito boa e que a maioria pertence à seleção uruguaia, logo têm muita experiência.

"Jogámos duas vezes contra eles e correu-nos relativamente bem, por isso este fim-de-semana, sábado e domingo às oito da noite, vamos medir forças e, se ganharmos, ficamos bem colocados na classificação", disse.

Também disse que estão à espera de ajuda do Governo de Santa Cruz (Argentina), pois têm que proporcionar abrigo e alimento às pessoas da APRI, à semelhança do que aconteceu quando o CRiGaL viajou para o Uruguai, pelo que continuam esperando, mas muito preocupados porque o assunto ainda não ficou bem esclarecido.

Fonte: http://www.lasherassantacruz.com.ar/2014/09/gerardo-smart-le-pone-garra-y-se-sumo.html

Mutações no ANO10 causam ataxia e deficiência da coenzima Q10

Resumo

As ataxias hereditárias são distúrbios heterogéneos que afetam crianças e adultos, com mais de 40 genes causadores diferentes, tornando o diagnóstico genético molecular desafiador. Apesar de recentes avanços no sequenciamento de última geração ter melhorado significativamente a deteção de mutações, existem poucos tratamentos para os pacientes com ataxia hereditária. Em dois pacientes com ataxia cerebelosa com início na idade adulta e deficiência a nível muscular da coenzima Q10 (CoQ10), o sequenciamento completo do exome revelou mutações no ANO10, que codifica a anoctamina 10, um membro de uma família de canais de cloreto ativado pelo cálcio putativo, e o gene causador da ataxia-10 espinocerebelosa autossómica recessiva (SCAR10). Ambos os pacientes apresentavam ataxia lentamente progressiva e disartria, levando a uma deficiência grave na sexta década. Epilepsia e dificuldades de aprendizagem também estavam presentes num paciente, enquanto a degeneração da retina e cataratas estavam presentes no outro. A deteção de mutações no ANO10 nos pacientes indica que os defeitos no ANO10 causam níveis baixos de CoQ10 secundários e que os pacientes com SCAR10 podem beneficiar de suplementos de CoQ10.

Fonte: http://www.springermedizin.de/ano10-mutations-cause-ataxia-and-coenzyme-q10-deficiency/5304370.html

Ataxia espinocerebelosa tipo 15 (SCA15)

Sumário

Características da doença: A ataxia espinocerebelosa tipo 15 (SCA15) é caracterizada por uma ataxia da marcha e membros inferiores lentamente progressiva, muitas vezes em combinação com disartria atáxica, movimentos involuntários, tremor postural dos membros superiores, hiperreflexia suave, nistagmo evocado pelo olhar e ganho de reflexos prejudicados pelo ocular-vestibular. O aparecimento dá-se entre os 7 e os 72 anos, geralmente com ataxia da marcha, mas às vezes com tremor. Os indivíduos afetados podem permanecer a caminhar entre 10 a 54 anos após o aparecimento dos primeiros sintomas. Foi observada uma suave disfagia, após duas ou mais décadas de sintomas, em membros de várias famílias afetadas e foi descrita, num membro duma família afetada, uma oscilopsia induzida pelo movimento.

Diagnóstico/testes: O diagnóstico de SCA15 deve ser considerado em indivíduos em quem o diagnóstico de SCA5, SCA6, SCA8, SCA11, SCA12, SCA14 e SCA27 foi excluído através de testes genéticos e moleculares (se disponíveis) e que preencham os requisitos clínicos para a SCA15.

O ITPR1 é o único gene conhecido que é associado à SCA15. Ressonâncias magnéticas revelam atrofia do vermis dorsal e rostral do cerebelo com ligeira atrofia dos hemisférios cerebelares.

Gestão: Tratamento das manifestações: Fisioterapia e terapia ocupacional; gestão da disfagia neurogénica, se ocorrer.

Prevenção de complicações secundárias: Ajudas técnicas para caminhar e modificações em casa para ajudar a prevenir quedas; prevenção/tratamento da osteoporose para ajudar a reduzir o risco de fratura.

Vigilância: Acompanhamento por um neurologista com consultas de fisiatras, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, a cada dois ou três anos.

Agentes/circunstâncias a evitar: Adotar um limite reduzido para a ingestão de álcool, para diminuir o risco de quedas.

Aconselhamento genético: A SCA15 é hereditária de uma forma autossómica dominante. Se um progenitor de um indivíduo está afetado, cada irmão desse mesmo indivíduo tem um risco de 50% de também estar igualmente afetado. Os testes pré-natais para gravidezes potencialmente em risco são possíveis, através de laboratórios que permitam testes genéticos ou personalizados.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1362/

Modulação da idade de início da ataxia espinicerebelosa através de tratos CAG em vários genes

A repetição de expansões da codificação da poliglutamina (CAG) em sete genes diferentes causam ataxias espinocerebelosas. Embora o tamanho da expansão seja negativamente correlacionado com a idade de início, é responsável por apenas 50 – 70% da sua variabilidade. Para encontrar outros fatores envolvidos nesta variabilidade, realizámos uma análise de regressão em 1255 indivíduos afetados com expansões identificadas (ataxia espinocerebelosa tipo 1, 2, 3, 6 e 7), recrutados através do Consórcio Europeu sobre Ataxias Espinocerebelosas, para determinar se a idade de início é influenciada pelo tamanho do alelo normal em oito genes causais contendo a repetição CAG (ATXN1-3, 6-7, 17, ATN1 e HTT). Confirmámos o efeito negativo do alelo expandido e detetámos efeitos limiares refletidos por uma associação quadrática entre a idade de início e o tamanho da repetição CAG na ataxia espinocerebelosa tipo 1, 3 e 6. Também evidenciámos uma interação entre os intrões dos alelos normais e expandidos em indivíduos com ataxia espinocerebelosa tipo 1, 6 e 7. Exceto para os indivíduos com ataxia espinocerebelosa tipo 1, a idade de início também foi influenciada por outros genes contendo a repetição CAG: o ATXN7 na ataxia espinocerebelosa tipo 2; o ATXN2, ATN1 e HTT na ataxia espinocerebelosa tipo 3; o ATXN1 e ATXN3 na ataxia espinocerebelosa tipo 6; e o ATXN3 e TBP na ataxia espinocerebelosa tipo 7. Isto sugere que há relações biológicas entre estes genes. Os resultados foram parcialmente replicados em quatro populações independentes representando 460 amostras caucasianas e 216 amostras asiáticas; possivelmente, as diferenças são explicadas por diferenças étnicas ou geográficas. Como a variabilidade na idade de início não é completamente explicada pelos efeitos causativos e modificadores dos genes irmãos, outros fatores genéticos ou ambientais também devem desempenhar um papel nestas doenças.

Fonte: http://neurologiaspedalicivili.blogspot.pt/2014/06/modulation-of-age-at-onset-in.html

Ataxia espinocerebelosa

A ataxia espinocerebelosa faz parte do grupo das ataxias autossómicas dominantes.

Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1)

Anteriormente chamada de “atrofia olivopontocerebelosa”, caracteriza-se pelo aparecimento de uma ataxia cerebelosa do tronco e membros, com distúrbios na marcha, desequilíbrios, lentidão nos movimentos voluntários. O discurso é afetado, podendo ocorrer disartria e disfagia; também podem ocorrer tremores da cabeça e do tronco, e paralisia do nervo oculomotor. A nível dos sintomas extrapiramidais, pode ocorrer rigidez e tremor parkinsoniano. Os reflexos patelar e aquileu são alterados. Distúrbios urinários podem ocorrer com perda fecal. Demência, se ocorrer, é geralmente leve.

Um exame ao cérebro revela uma redução acentuada da meia-ponte ventral do cerebelo, mostrando atrofia em áreas relativamente grandes. Histologicamente, são encontrados processos e meios de desmielinização de pedúnculos cerebelares dos hemisférios do cerebelo para reduzir o número de células da camada granular. Os núcleos revelam uma perda massiva de células. Foram encontradas alterações degenerativas e perda de células na substância negra.

A ataxia espinocerebelosa tipo 1 é um defeito localizado no cromossoma 6p22-p23.

Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2)

Este tipo de ataxia espinocerebelosa afeta maioritariamente a população de Cuba e pode começar com a idade de dois anos, mas existem relatos do início da doença aos 65 anos.

A ataxia espinocerebelosa tipo 2 é causada por um defeito localizado no cromossoma 12q23-q24.

Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), ou Doença de Machado-Joseph (DMJ)

Em termos de sintomas, a doença é classificada em três tipos.

Tipo I: os sintomas geralmente aparecem nas duas primeiras décadas de vida. Manifestam-se por uma caminhada lenta e dura, com a ampliação da base de apoio. Podem ocorrer movimentos espásticos dos membros inferiores.

Tipo II (ou tipo atáxica): é o tipo mais comum da doença e manifesta-se por disartria, ataxia da marcha e das extremidades. O início dos sintomas ocorre entre os 20 e os 40 anos, envolvendo a espasticidade, a rigidez e a distonia.

Tipo III (ou ataxia amiotrófica): desenvolve-se entre os 50 e os 70 anos e incluem distúrbios como a disartria, a ataxia da marcha e das extremidades. Os reflexos são diminuídos ou ausentes.

O gene defeituoso da DMJ está localizado no cromossoma 14q24-q32.

Outras formas de ataxias autossómicas dominantes

§  Ataxia espinocerebelosa tipo 4 (SCA4), cujo defeito está localizado no cromossoma 16q24-ter

§  Ataxia espinocerebelosa tipo 5 (SCA5), cujo defeito está localizado no cromossoma 11

§  Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6)

§  Doença atrófica dentatorubropalidoluisiana, que é causada por repetições CAG triplas no cromossoma 12p12-ter

§  Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7), com síndroma de degeneração da retina, é causada por anormalidades no cromossoma 3p12-p2

 OBS.: Este artigo foi retirado de um site romeno. Como o artigo foi traduzido com a ajuda de um programa de tradução, a mesma pode não estar exata.

 Fonte: http://www.romedic.ro/ataxia-spinocerebeloasa