Ataxia com Telangiectasia

Sinónimo: Síndroma de Louis-Bar

A ataxia-telangiectasia (A-T) é uma doença autossómica recessiva rara O gene responsável tem sido localizado em 11q22.3-23.1. A A-T é caracterizada por:

Neurodegeneração progressiva.

Elevado risco de malignidade, especialmente cancro mama nas mulheres.

Imunodeficiência.

Hipersensibilidade à radiação ionizante.

Quebra cromossómica (translocações t, tipicamente).

Há uma heterogeneidade fenotípica significativa, tanto na apresentação clínica (particularmente na suscetibilidade à infeção pulmonar, presença e grau de comprometimento cognitivo e predisposição a leucemia), como na taxa de progressão, o que reflete a diversidade alélica.

Epidemiologia

A A-T é uma doença rara:

A doença é herdada como um traço autossómico recessivo com penetrância completa. Tem sido relatada em todo o mundo.

Por vezes é associada a altas taxas de consanguinidade.

Os portadores (heterozigotos) das mutações lócus A-T têm uma esperança de vida significativamente reduzida em comparação com os não-portadores, com um aumento do risco de morte por cancro e doença isquémica do coração. Os heterozigotos fêmeas têm um risco particular de cancro de mama. Outros estudos têm questionado estas descobertas e, embora também tenham confirmado um risco moderado de cancro da mama em heterozigotos A-T, não encontraram grandes diferenças específicas da mutação no risco global.

Genética

A patologia molecular da A-T foi bem descrita nos últimos tempos:

A forma clássica da A-T resulta da presença de dois genes A-T mutados (ATM) no cromossoma 11, levando a uma perda total da proteína ATM (uma proteína quinase). A proteína ATM normalmente reconhece danos no ADN e ativa o mecanismo de reparação do ADN e os pontos de verificação do ciclo celular para reparar e minimizar o risco de danos genéticos.

Compreender a função da ATM através do efeito da sua perda no A-T, forneceu conhecimentos mais amplos na predisposição ao cancro e alguns aspetos da neurodegeneração.

Formas mais leves da A-T com um início mais tardio ou uma progressão da degeneração neurológica mais lenta, parecem refletir alguma atividade da proteína quinase ATM retida, devido ao impacto de mutações diferentes.

Apresentação

A A-T geralmente apresenta-se na idade de dois anos, com uma ataxia cerebelosa progressiva.

Outros sintomas que podem estar presentes incluem:

A falta de expressão facial.

Tendência a babar-se.

Fala arrastada e lenta.

Infeções recorrentes, particularmente sinusite e respiratórias - devido à diminuição da imunoglobulina A (IgA).

As telangiectasias desenvolvem-se a partir de cerca dos 3 anos de idade e pode não estar presente até à idade de 10 anos, mas irá estar presente em todos os casos. As telangiectasias podem estar presentes em qualquer parte do corpo - a maioria geralmente envolvendo a conjuntiva, pinas, face, esterno e pregas cutâneas.

Outros sinais incluem:

Ataxia troncular

Apraxia oculomotora

Reflexos diminuídos

Infeções pulmonares

Infeções nos seios peri-nasais

Disfunção bulbar

Aspiração recorrente

Atrofia gonadal

Distonia

Coréia

Neuropatia sensorial

Restrição do crescimento

Diagnóstico diferencial

Há uma necessidade de diferenciar de outras ataxias autossómicas recessivas: a ataxia de Friedreich (mais comum em países europeus) e muito mais raras, tais como ataxia com deficiência de vitamina E, abetalipoproteinaemia, doença de Refsum, ataxia espástica, ataxia espinocerebelosa infantil e ataxia com apraxia oculomotora.

A A-T é normalmente identificada por uma idade mais precoce de início, a presença de telangiectasias e o posterior desenvolvimento de distonia e coréia e através de investigações específicas.

Investigações

O nível sérico de alfa-fetoproteína (levantado em 90%).

Testes genéticos para genes ATM e ausência da proteína ATM em extratos nucleares.

Testes de radiossensibilidade in vitro (ensaio de sobrevivência de colónias).

Doenças associadas

Aumento do risco de cancro

Na autópsia, quase a metade dos indivíduos tem um tumor maligno.

Malignidades linforreticulares (linfomas e leucemia linfoblástica aguda (LLA)) dominam as duas primeiras décadas seguido de tumores sólidos.

Imunodeficiência

A A-T é associada a uma alta prevalência de anormalidades imunológicas de laboratório - mais comumente, deficiências IgA, IgG e IgE e linfopenia com linfócitos B reduzidos e redução das células CD4 e CD8 T.

Infeções recorrentes do trato respiratório superior e inferior são comuns. Infeções graves sistémicas bacterianas ou virais e oportunistas são incomuns na AT. O defeito imunológico, aparentemente, não é progressivo.

Gestão

Atualmente não há cura e não existe tratamento para retardar a progressão da ataxia. A A-T é uma desordem do sistema múltiplo que necessita de várias intervenções terapêuticas para retardar ou parar a neurodegeneração, para prevenir ou tratar os tumores e para corrigir a imunodeficiência associada. Apesar de um maior entendimento molecular da doença, não há nenhuma resposta eficaz a estes desafios. No futuro, a transferência de células estaminais embrionárias, o uso de antioxidantes e a terapia genética direcionada podem oferecer alguma esperança.

O tratamento pragmático da doença consiste no seguinte:

Os sintomas neurológicos são difíceis de tratar. O tratamento da disfunção dos gânglios basais pode ser tentado com derivados de L-DOPA, os antagonistas da dopamina e anticolinérgicos. A perda de equilíbrio, fala e problemas de coordenação podem ser melhorados através do uso de amantadina, fluoxetina e buspirona. Os tremores podem ser tratados com gabapentina, clonazepam e propranolol.

O tratamento imediato das infeções e, em alguns casos, o uso de antibióticos profiláticos. A injeção regular de imunoglobulinas tem sido utilizada em alguns centros. Os implantes do timo fetal não têm mostrado ser benéficos.

Triagem para problemas relacionados com a deglutição e aspiração. Considere o uso de espessantes e alimentação enteral.

Alguns rastreios regulares para doenças malignas com marcadores tumorais FBC e soro.

Envolvimento duma equipa multidisciplinar - a fisioterapia, a terapia da fala e ocupacional são particularmente importantes.

Regimes de altas doses de vitaminas, ácido fólico e ácido alfa-lipóico têm sido defendidos devido às suas reivindicadas propriedades anti-cancerígenas. No entanto, as multivitaminas não corrigirem a ataxia da A-T.

Evitar raios-X sempre que possível, a menos que o tratamento esteja dependente deles e uma alternativa (como a ressonância magnética ou os ultra-sons) não seja possível.

Considere o aumento do risco de cancro para os membros adultos das famílias com A-T. Considere a referência à genética e a entrada mais precoce programas de rastreio.

Prognóstico

A A-T é uma doença incurável e incessante.

A maioria das crianças com A-T estão confinadas a uma cadeira de rodas, quando chegam à adolescência, apesar de existirem variantes mais leves da doença.

A comunicação torna-se progressivamente mais difícil, pois a escrita, fala e controle dos movimentos oculares, deterioram-se.

A sobrevivência média é 19-25 anos (gama ampla), com a morte devido ao cancro e insuficiência respiratória.

Prevenção

Estão disponíveis testes pré-natais para as famílias consideradas de risco, mas não são realizados rotineiramente. O gene ATM é demasiado grande para permitir a análise mutacional prática para rastreio clínico.

Fonte: http://www.patient.co.uk/doctor/ataxia-with-telangiectasia