A ataxia “Costa da Morte” é a ataxia espinocerebelar 36: caracterização genética e clínica
Maria García-Murias, Beatriz Quintáns, Manuel Arias, Ana I. Seixas, Pilar Cacheiro, Rosa Tarrio, Julio Pardo, Maria J. Millán, Susana Arias-Rivas, Patricia Blanco-Arias, Dolores Dapena, Rámon Moreira, Francisco Rodriguez-Trelles, Jorge Sequeiros, Ángel Carracedo, Isabel Silveira e María J. Sobrido
Sumário
A ataxia espinocerebelar 36 foi recentemente descrita em famílias japonesas como um novo tipo de ataxia espinocerebelar com sinais neurais motores. É causada por uma repetição da expansão GGCCTG no intrónio 1 de NOP56. Entrevistas familiares e documentos de investigação permitiram-nos reconstruir duas linhas extensivas e multigeracionais a partir da mesma aldeia (Costa da Morte, Galiza, Espanha), no século XVII. Encontrámos a presença da mutação da ataxia espinocerebelar 36 co separadas com doenças nestas famílias, a quem já previamente tinha sido identificado um sistema de ligação ~0.8 Mb ao cromossoma 20 p. Uma avaliação adicional revelou a expansão NOP56 em mais oito ataxias semelhantes, na Galiza. Enquanto os alelos normais contêm 5-14 repetições hexanucleotoides, os alelos expandidos variam de ~650 a 2500 repetições, dentro dum haplotipo partilhado. Era frequente um tamanho maior da repetição da expansão, especialmente na transmissão paternal, enquanto exemplos de contrações de alelos eram observadas em transmissões maternais. Encontrámos um total de 63 indivíduos com a mutação, 44 dos quais foram confirmados como clinicamente afetados; mais de 400 pessoas estão em risco. Descrevemos aqui o quadro clínico detalhado, consistindo de um aparecimento tardio, lento síndroma cerebelar progressivo com movimentos oculares anormais variáveis e perda de audição neurossensorial. Havia sinais de desnervação da língua, assim como sinais piramidais leves, mas fora disso, nenhuns sinais de esclerose lateral amiotrófica clássica. As descobertas através das imagens das ressonâncias magnéticas eram consistentes com o percurso clínico, demonstrando atrofia da vermis cerebelar em estádios iniciais, evoluindo mais tarde para um padrão de atrofia olivopontocerebelar. Estimamos que a origem da mutação fundadora ocorreu na Galiza, há ~1275 anos. De 160 famílias galegas com ataxia espinocerebelar, 10 (6,3%) tinham ataxia espinocerebelar 36, enquanto 15 (9,4%) tinham outros tipos de ataxias espinocerebelares dominantes. A ataxia espinocerebelar 36 é assim, até ao momento, a ataxia espinocerebelar dominante mais frequente na região, o que pode ter implicações nos países americanos associados com a emigração espanhola tradicional.
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