O transplante de células estaminais neurais cerebelosas melhora a coordenação motora e neuropatologia em ratos com a doença de Machado-Joseph

Liliana S. Mendonça, Clévio Nóbrega, Hirokazu Hirai, Brian K. Kaspar, Luís Pereira de Almeida

Resumo

A doença de Machado-Joseph é uma doença neurodegenerativa sem tratamento eficaz. Os pacientes com a doença de Machado-Joseph apresentam deficiências motoras significativas, tais como ataxia de marcha, associada a várias alterações neuropatológicas incluindo inclusões de ATXN3 mutantes, marcada perda neuronal e atrofia do cerebelo. Assim, um tratamento eficaz dos pacientes sintomáticos com doença de Machado-Joseph pode exigir a substituição de células, que investigámos neste estudo. Para isso, nós injetámos células estaminais neurais cerebelosas no cerebelo de ratos transgénicos com a doença de Machado-Joseph adultos e avaliámos o efeito sobre a neuropatologia, mediadores da neuroinflamação e níveis do fator neurotrófico e coordenação motora. Descobrimos que após o transplante para 0o cerebelo dos ratos adultos com a doença de Machado-Joseph, as células estaminais neurais cerebelosas se diferenciavam em neurónios, astrócitos e oligodendrócitos. É importante ressaltar que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas medeiam um alívio significativo e robusto das deficiências do comportamento motor, que se correlacionou com a preservação da neuropatologia associada à doença de Machado-Joseph, ou seja, redução da perda de células Purkinje, a redução da camada de encolhimento celular e agregados ATXN3 mutantes. Além disso, foi observada uma redução significativa da neuroinflamação e um aumento dos níveis dos fatores neurotróficos, o que indica que o transplante de células estaminais neurais cerebelosas também desencadeia efeitos neuroprotetores importantes. Assim, as células estaminais neurais cerebelosas têm o potencial de ser usadas como um substituto celular e uma abordagem neuroprotetora para a terapia da doença de Machado-Joseph.

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2014/12/19/brain.awu352

Estudo sobre população cigana revela um novo gene da ataxia

Um estudo da universidade australiana ocidental sobre uma população cigana isolada da Europa de Leste desbloqueou pistas sobre uma doença de sério desenvolvimento – ataxia cerebelar congénita.

A Prof. Luba Kalaydjieva e o Dr. Dimitar Azmanov, da Universidade Australiana Ocidental, dizem que a descoberta de uma importante mutação genética deve inspirar outros trabalhos científicos em todo o mundo.

O resultado da sua pesquisa, para o Instituto de Investigação Médica afiliado à Universidade Australiana Ocidental (WAIMR), foi publicado online no prestigiado American Journal of Human Genetics (Jornal Americano de Genética Humana).

Envolveu trabalhar em colaboração com outros investigadores australianos e europeus, para descobrir mutações num gene que nunca tinha sido associado a esta forma de ataxia hereditária em humanos.

As ataxias são um grande grupo de doenças neurodegenerativas que afetam a capacidade de manter o equilíbrio, aprender e manter as capacidades motoras. Enquanto muitos genes já foram implicados nas ataxias hereditárias, compreender a sua base molecular está longe de estar completa. Novos conhecimentos vão ajudar à compreensão do desenvolvimento e função normal do cérebro e aos mecanismos de degeneração.

“Os ciganos são uma população fundadora,” disse a Prof. Kalaydjieva. “Eles derivam de um pequeno número de ancestrais e têm permanecido relativamente isolados das populações que os rodeiam. Este grupo era ideal para estudar, porque são subsolados mais jovens, demonstrando uma diversidade genética limitada.”

“Estudámos uma nova forma de ataxia em 3 famílias, neste grupo étnico. Foram feitas investigações clínicas e de imagens do cérebro na Bulgária, em colaboração com radiologistas do Hospital Sir Charles Gairdner (Perth, Austrália) e do Hospital Princesa Margarida (Perth, Austrália), que foram depois seguidos por estudos genéticos no WAIMR e no Instituto Walter e Eliza Hall (WEHI) (Melbourne, Austrália).”

“Foram detetados sinais de ataxia muito cedo na infância, quando capacidades motoras como gatinhar e rolar não se desenvolveram. Os indivíduos afetados apresentavam atraso no desenvolvimento global, ataxia e défice intelectual. As Ressonâncias Magnéticas mostravam sinais de degeneração do cerebelo, que é a parte do cérebro que controla as capacidades motoras e de aprendizagem. No geral, a esperança de vida não diminui, mas a qualidade de vida é severamente afetada.”

“Os progenitores dos indivíduos afetados não apresentavam quaisquer sintomas clínicos da ataxia, sugerindo uma hereditariedade recessiva,” disse o Dr. Azmanov. “Os nossos estudos genéticos demonstraram alterações únicas na codificação genética metabotrópica do glutamato do recetor 1 (GRM1), que é importante para o desenvolvimento normal do córtex cerebelar. As mutações herdadas pelos indivíduos afetados a partir dos seus progenitores portadores mas não afetados, alterou dramaticamente a estrutura do recetor GRM1.”

A Prof. Kalaydjieva disse que os mecanismos patogenéticos exatos que levam às manifestações clínicas e degeneração cerebelar ainda estão por explicar e que isto abre novas vias de investigação para toda a comunidade científica. “Também fica por esclarecer se outros pacientes de ataxia, em todo o mundo, têm mutações no GRM1,” disse ela.

A Prof. Luba Kalaydjieva, que tem estado a trabalhar na genética do povo Romani nos últimos 20 anos, recentemente reformou-se do WAIMR. Os seus estudos são o foco de investigação a decorrer, sobre várias doenças neurológicas hereditárias.

O Dr. Azmanov tem estado ativamente envolvido nos estudos genéticos da população cigana fundadora nos últimos 5 anos e o seu trabalho tem sido financiado pelo Conselho de Formação e Investigação Médica e Nacional de Saúde.

 

 

Fonte: http://www.news.uwa.edu.au/201208174921/international/gypsy-study-unravels-novel-ataxia-gene

Investigação descobre mutação-chave na ataxia recessiva

Foi descoberta uma mutação num gene mitocondrial que causa doenças neurodegenerativas em moscas da fruta e humanos

Por Victor Lam

A descoberta de uma mutação que causa doenças neurodegenerativas em moscas da fruta e um conjunto de fatores conhecido como ataxia recessiva em humanos, foi recentemente publicada pelos investigadores no Instituto Neurológico de Montreal (Québec, Canadá), em colaboração com o Colégio de Medicina Baylor (Texas, EUA). Um exemplar normal do gene codifica uma parte vital da mitocôndria celular.

Isabelle Thiffault, que atualmente trabalha a tempo inteiro num projeto de investigação de células estaminais no Hospital Neurológico de Montreal, sentou-se com o Tribune para discutir o trabalho.

Thiffault começou a trabalhar no projeto em 2004, numa pequena província entre Trois-Rivères e Québec City. Sabia-se que havia um defeito genético na população humana dessa região, e que esse mesmo defeito era uma tendência comum no Québec.

A sua equipa iniciou diferentes tipos de análises, numa amostra de 17 famílias.

“Analisámos um dos cromossomas que tinha mais de 200 genes e começámos a procurar o gene que era mais provável estar associado a doenças neurológicas,” disse Thiffault. “Começámos a sequenciar esses genes, mas não descobrimos nada [no princípio].”

Após mais análises em 2006, como Thiffault e a sua equipa descobriram e sequenciaram seis genes que expressavam a mutação, veio uma grande surpresa dos investigadores do Colégio de Medicina Baylor.

“Recebemos um telefonema [deles] e disseram-nos que fizeram o mesmo tipo de análise que fizemos, mas na Drosophila,” disse Thiffault.

As mutações descobertas nas moscas da fruta, estavam codificadas para sintetase metionil-tRNA mitocondrial (Aats-met). Esta mutação na         mosca da fruta leva a uma degeneração progressiva dos fotorrecetores nos olhos, tempo de vida encurtado e proliferação celular reduzida.

Os investigadores do Colégio de Medicina Baylor consultaram a literatura e descobriram que o fenótipo associado a doenças neurodegenerativas em moscas da fruta, estava ligado àquela região do genoma humano onde a versão humana do gene Aats-met, MARS2, estava localizado.

“Foi mesmo no tempo exato, porque estávamos a sequenciar o mesmo gene, ao mesmo tempo,” disse Thiffault.

De acordo com o artigo publicado, o MARS2 é um gene humano homólogo, responsável por um tipo de doença denominado ataxia, que causa a perda total de controlo dos movimentos corporais. Este gene pode ser encontrado em algumas famílias franco-canadianas.

Atualmente, Thiffault está a trabalhar na produção de culturas neurónicas a partir da pele de pacientes, de maneira a encontrar uma explicação para a razão destes genes, que normalmente estão expressos nos tecidos, terem um impacto em certos tipos de neurónios.

“Nós não percebemos porque é esse gene tão importante na mitocôndria e apenas tem impacto no cérebro, especialmente quando é requerida muita energia,” disse Thiffault. “Então ao produzirmos estas culturas, poderemos testá-las diretamente, de maneira a observarmos quais têm um impacto positivo no fenótipo.”

Fonte: http://www.mcgilltribune.com/science-technology/research-finds-key-mutation-in-recessive-ataxia-1.2844533#.T4bmiVESiJw

Neurogenética

Breve relatório

Adulto-início ataxia cerebelar devido a mutações no CABC1/ADCK3

Rita Horvath * , 1 , 2 ,Birgit Czermin * , 2 , Sweena Gulati 1 , Stephanie Demuth 3 ,Gunnar Houge 4 , AngelaPyle 1 , Christine Dineiger 2 , Emma L Blakely 5 , Adam Hassani 1 ,Charlotte Foley 1 , 

Michael Brodhun 6 , Karin Tempestade 7 , Janbernd Kirschner 7 ,Grainne S Gorman 5 , 

Hanns Lochmüller 1 , Elke Holinski Feder- 2 , Robert Taylor W 5 ,Patrick Chinnery F 1

Correspondência para Dr. Rita Horvath, Instituto de Genética Médica, Newcastle University, Central Parkway, Newcastle upon Tyne NE1 3BZ, Reino Unido; rita.horvath @ ncl.ac.uk

Contribuintes RH, BC, SG, SD, GH, AP, CD, ELB, AH, CF, MB, KS, JK ​​e GSG participaram da coleta de dados.  HL, EH-F, ERP e PFC foram envolvidos no desenho do estudo e da revisão crítica do manuscrito.  RH, GH e PC redigiu o manuscrito.

Recebido 23 de Agosto de 2011

Revisto 22 Setembro de 2011

Aceite 23 de Setembro de 2011

Publicado pela primeira vez On-line 29 de Outubro de 2011 

Abstrato 

Objetivo:  Ataxias hereditárias são doenças heterogéneas que afetam tanto crianças e adultos. A principal causa pode ser identificada em cerca de metade dos pacientes e apenas muito poucos podem receber terapia.

 Métodos Os autores realizaram sequencialmente do conhecido Coenzima Q10 (CoQ10) genes de deficiência em 22 pacientes com ataxia recessiva ou esporádica sem explicação.

 Resultados CABC1/ADCK3 mutações foram detectadas em quatro pacientes e dois irmãos que se apresentam com ataxia cerebelar, epilepsia e sintomas musculares. Espasticidade, distonia, tremor e enxaqueca foram variavelmente presentes; disfunção cognitiva foi severa em casos da primeira infância, mas estava ausente nos adultos.  Em contraste com os relatórios anteriores, dois dos pacientes tiveram um início fenótipo tardio, muito leve e permaneceu estável. A biopsia muscular revelou acúmulo de lipídicos, proliferação mitocondrial e citocromo oxidase-deficiente fibras, mas não típicas fibras vermelhas esfarrapada.  Atividades em cadeia a  enzima e CoQ10 foram diminuídas em pacientes gravemente afetados, mas manteve-se normal em um paciente ligeiramente afectado em 46 anos de idade.

Conclusões Estas observações ressaltam a importância do rastreio de uma causa potencialmente tratável,  CABC1/ADCK3 mutações, não só no início da infância, mas também em pacientes com ataxia cerebelar leve na vida adulta.

FONTE: http://jnnp.bmj.com/content/early/2011/10/29/jnnp-2011-301258.abstract