Proteólise mediada por calpaina na doença de Machado-Joseph
Ana Teresa Antunes Simões, PharmD, PhD
Universidade de Coimbra, Portugal
A doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), é a ataxia hereditária dominante hereditária mais frequente no mundo, o que significa que os indivíduos afetados têm 50% de hipótese de transmitir o gene afetado aos seus filhos.
Na DMJ, uma mutação leva a um alongamento maior do que o normal de poliglutamina na proteína ataxina-3. A proteína ataxina-3 é uma molécula biológica que é importante para o controle da qualidade celular. Os investigadores acreditam que a ataxina-3 é cortada em fragmentos menores. A nossa equipa de investigação e outros demonstraram recentemente que as moléculas responsáveis pela decomposição da ataxina-3 são chamadas calpaínas. As calpainas formam fragmentos tóxicos, movem a ataxina-3 do citoplasma para o núcleo e contribuem para a degeneração dos neurónios.
O objetivo deste projeto é compreender, a nível celular, a contribuição das calpainas para o desenvolvimento da DMJ. Para atingir esse objetivo, avaliaremos como os genes codificam o sistema da calpaína, determinar em que lugares a ataxina-3 é cortada e como as calpaínas são ativadas de acordo com as diferentes regiões cerebrais, os tipos de células e o cronograma para a progressão da doença. Além disso, como não existe tratamento atual, avaliaremos se um novo inibidor da calpaína pode reduzir a lesão celular e aliviar a perda de coordenação motora. Estes resultados esperados poderiam ser usados para desenvolver uma terapia para pacientes da DMJ num curto período de tempo. Os resultados também podem ser usados para identificar medidas biológicas, ou marcadores, da progressão da DMJ ou resposta ao tratamento. Além disso, a compreensão do papel das calpaínas na DMJ pode informar a nossa compreensão de outras ataxias que são vulneráveis à desregulação do cálcio.
(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA)
(artigo traduzido)
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