Alívio da inibição proteasomal como uma abordagem terapêutica para a SCA3
Jana Schmidt, PhD
Universidade de Tuebingen, Alemanha
A ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), também conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), é causada pela expansão de uma estrutura repetitiva dentro da proteína ataxina-3.
As proteínas que são indesejadas ou não são mais necessárias para a função cerebral são marcadas nas nossas células por um certo rótulo chamado ubiquitina. A célula degrada então as proteínas marcadas com ubiquitina num processo semelhante a um triturador. Em pacientes com SCA3, este processo de degradação é perturbado, levando à acumulação da ataxina-3 expandida e outras proteínas. Estudos de tecido cerebral têm identificado coleções de proteínas como um sinal da doença em pacientes com SCA3 e também em outras doenças neurológicas.
Para identificar os mecanismos que levaram à SCA3 e identificar formas de prevenir o aparecimento dos sintomas, geramos modelos de ratos da doença. Os nossos modelos permitem-nos estudar os processos da doença num lapso de tempo. Isso significa que os processos que necessitam de décadas para ocorrer no homem podem ser estudados num rato modelo dentro de meses. Na nossa investigação, recentemente estudamos o processo pelo qual a ataxina-3 degrada e, em seguida, foi aplicada a ratos modelos específicos. Quando impedimos que um certo tipo de rótulo de ubiquitina existisse nos ratos, observamos que estes ratos tinham muito menos agregados de ataxina-3, não tiveram a doença e não desenvolveram dificuldades nos movimentos. Isto significa que a modulação deste rótulo de ubiquitina pode ser uma estratégia terapêutica promissora na SCA3. No entanto, essas abordagens não podem ser diretamente traduzidas do rato para o homem.
No nosso projeto, o nosso objetivo é entender melhor o que está a acontecer dentro da célula para diminuir a doença nos nossos ratos específicos. Esperamos também descobrir se e como a nossa abordagem poderia ser traduzida como uma terapia para pacientes humanos com SCA3. Uma terapia bem-sucedida ajudaria a remover a ataxina-3 tóxica causadora da doença, impedindo sua agregação e, consequentemente, o início da doença e os seus sintomas.
(Este estudo foi contemplado com uma bolsa para investigação para 2017, atribuída pela NAF – National Ataxia Foundation, EUA)
(artigo traduzido)
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