Um sistema celular torna a batalha contra uma doença rara, pessoal
Algumas doenças não são tratáveis porque não temos um sistema modelo para entender completamente os sintomas ou testar possíveis medicamentos. Os cientistas do Centro Max Delbrück de Medicina Molecular da Associação Helmholtz (MDC), Alemanha, desenvolveram agora uma nova estratégia personalizada para tratar a doença mitocondrial através da reprogramação das células dos pacientes e usando-as para identificar um potencial medicamento promissor.
As mitocôndrias, compartimentos nas células que produzem a maior parte da sua energia, são únicas porque têm o seu próprio ADN, que é herdado apenas da mãe da pessoa. As mutações em genes mitocondriais muitas vezes causam doenças neurológicas, porque as células nervosas precisam de altos níveis de energia para a sua função.
Recentemente, tornou-se possível resolver este problema para as mães portadoras de uma mutação mitocondrial. Os cientistas podem substituir as mitocôndrias do óvulo materno pelas mitocôndrias de um doador saudável. Isso dá ao bebê três pais genéticos: ADN no núcleo da mãe e do pai, e da mitocôndria do doador.
Esta estratégia não é uma opção para cada família que carrega uma mutação mitocondrial. A maioria dos países não permite que os cientistas modifiquem ovos humanos. E a estratégia é puramente preventiva - não vai ajudar as crianças que já herdaram mutações. Isto tem motivado grupos como o de Alessandro Prigione no MDC a continuar a procurar outras soluções.
Por que a investigação das doenças mitocondriais é difícil
"Uma das principais razões pelas quais nos faltam bons modelos para investigar essas doenças é que as técnicas altamente refinadas que usamos para modificar genes no núcleo não funcionam para o ADN mitocondrial", diz Prigione. "Isso causa uma falta de modelos animais. Os sistemas de cultura de células usados hoje também não representam fielmente as características dos neurônios humanos". Um grande desafio foi encontrar uma maneira de entender melhor a forma como a doença afeta as células nervosas humanas.
Outra questão é que seria importante observar os efeitos dos medicamentos nas células - especificamente os tipos que são mais atingidos pela doença - antes de administrá-los aos pacientes. A célula da pele, que é bastante fácil de cultivar em laboratório, lida de forma muito diferente com mitocôndrias defeituosas, em relação a uma célula nervosa. Um medicamento pode afetá-las de maneiras completamente diferentes.
Uma nova estratégia para a avaliação de medicamentos
Prigione e sua equipa podem agora ter resolvido esses problemas de uma só vez e publicaram as suas descobertas em Cell Stem Cell. Com a estudante de doutoramento Carmen Lorenz no MDC e no Instituto de Saúde de Berlim (BIH), ele juntou-se a outros investigadores e cientistas do MDC de França para criar um novo sistema baseado em células para a realização da avaliação de medicamentos.
A estratégia envolve a extração de células da pele de pacientes com mitocôndria defeituosa e revertê-las num tipo mais básico de célula chamada célula estaminal pluripotente induzida (célula iPS). Estas podem agora ser "reprogramadas" para assumir outro destino, como os neurônios afetados pela doença mitocondrial.
"Foi crucial estabelecer um sistema celular com características semelhantes das células nervosas afetadas nos pacientes", diz Prigione. "Descobrimos que as células progenitoras neurais apresentam propriedades que podem ser associadas com a doença e eram perfeitamente adequadas para uso de avaliação de medicamentos em larga escala". Vários testes demonstraram que estas células criadas artificialmente tinham todas as propriedades dos nervos afetados, Incluindo o desequilíbrio de cálcio e a produção de energia reduzida observada em pacientes.
Primeiras experiências promissoras
O próximo passo foi expor as células progenitoras neurais a 130 substâncias que já haviam sido aprovadas pela FDA para uso no tratamento de outras doenças. As medidas funcionais das células mostraram que um medicamento chamado avanafil inverteu alguns dos desequilíbrios celulares causados pelo defeito mitocondrial.
"Avanafil é um medicamento aprovado, que é extremamente promissor", diz Prigione. "Podemos passar diretamente para a próxima etapa de ensaios em pacientes humanos. Estamo-nos a preparar para isso no momento. Também estamos a continuar a testar muitos mais compostos. Uma vez que tenha-mos um bom sistema modelo, podemos selecionar vários milhares de medicamentos já aprovados pela FDA. Isso cria o potencial de desenvolver tratamentos verdadeiramente personalizados - mesmo para doenças muito raras."
O estudo foi publicado em Cell Stem Cell.
FDA – Food and Drug Administration – Entidade norte-americana que regula os alimentos e medicamentos
(artigo traduzido)
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