6 de janeiro de 2017

Estudo da rede genética da ataxia de Friedreich visa tornar possível a terapia genética



Os fibroblastos, ou células do tecido conjuntivo, de pacientes com ataxia de Friedreich foram utilizados para identificar alterações no gene da frataxina (FXN) sob stress e para ver como interageem vários processos regulatórios e biológicos. Esta investigação genética básica, que ajuda a explicar e compreender a doença, pode ajudar a orientar o desenvolvimento de terapias genéticas para a ataxia de Friedreich. 

O estudo "Caracterização da rede genética da frataxina em fibroblastos da ataxia de Friedreich usando a técnica de sequenciamento do ARN" foi publicado na revista Mitochondrion. 

A ataxia de Friedreich é conhecida por ser associada a uma mutação encontrada no gene FXN que causa uma diminuição e perda parcial de FXN, uma proteína mitocondrial envolvida na síntese do sangue e homeostase (manutenção do equilíbrio) do ferro celular. No entanto, os seus mecanismos moleculares não foram identificados. 

Como o papel da FXN é bem conhecido no stress oxidativo e no metabolismo do ferro, os investigadores propuseram um modelo pelo qual uma deficiência da FXN poderia ser usada para criar stress oxidativo e para identificar alterações genéticas que ocorrem a partir dos desequilíbrios resultantes. Neste modelo, a falta de frataxina estimularia a acumulação de ferro nas mitocôndrias (centro energético da célula), levaria ao stress oxidativo e criaria uma série de eventos que terminariam com a apoptose (morte celular). 

Os cientistas usaram o sequenciamento do ARN para identificar genes-chave na regulação da FXN. Identificaram 38 genes mostrando expressão diferencial significativa em comparação com os controlos normais; Desses, 33 apresentaram expressão reduzida, sendo a maior alteração observada naqueles relacionados com os interferons (na família de genética da OAS), predominantemente associada a uma série de reações que levaram à apoptose. 

Os resultados também mostraram um aumento em cinco dos 38 genes na rede regulatória do FXN, uma das quais funciona em processos mitocondriais. Tomado em contexto com o modelo proposto do estudo, as evidências sugerem que a proteína FXN pode influenciar o metabolismo e a produção de energia. 

Finalmente, os investigadores analisaram uma possível relação da família OAS com um gene na FXN (x123), que é predominantemente expresso nos músculos. Os testes mostraram que, nos fibroblastos FXN e amostras de controlo, a expressão deste gene estava abaixo do nível de deteção; Entretanto, os investigadores sentem que uns estudos adicionais fornecerão a introspeção no papel pouco conhecido do gene x123. 

Os principais processos encontrados afetados pelos genes reguladores do FXN foram stress oxidativo, apoptose induzida por interferão, danos ao ADN e coagulação sanguínea. Além disso, os linfoblastos e fibroblastos da ataxia de Friedreich também revelaram vias celulares comuns, incluindo angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos), sinalização da interleucina (proteínas envolvidas na imunidade), resposta ao stress oxidativo e inflamação. 

Em geral, os "novos olhares sobre os genes de regulação da frataxina e as vias celulares associadas proporcionarão uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes a esta condição debilitante", disseram os inveestigadores, possivelmente abrindo caminho para uma terapia genética para a doença. 


OAS – síntese do oligoadenilato 


(artigo traduzido) 


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