15 de dezembro de 2016

Glicólise: um potencial alvo terapêutico na ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1)


Resumo: 
A ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) é uma das nove doenças da poliglutamina causadas pela expansão CAG na região de codificação do gene correspondente. Na SCA1, as repetições CAG  expandidas causam um trato de glutamina anormalmente longo na proteína ATXN1 e desencadeiam um ganho de função mecanicista patogénica que leva a uma doença neurodegenerativa progressiva. As regiões cerebrais mais afetadas são o cerebelo e o tronco cerebral. Estudos anteriores relataram que a sensibilidade à insulina e secreção de insulina são anómalas em pacientes com SCA1. Colocamos a  hipótese de que a expressão do ATXN1 mutante prejudica o metabolismo da glicose e usamos múltiplas abordagens para testar esta hipótese usando modelos de doença em ratos e Drosophila. A análise da expressão genética em ratos e moscas com SCA1 sugere deficiência de captação da glucose em células neuronais. A confirmar estes resultados, a tomografia por emissão de pósitrons sugere um nível mais baixo de glicose no cerebelo de ratos transgénicos com SCA1. As análises metabolomicas (RMN) em neurónios da mosca com SCA1 revelam uma diminuição nos metabólitos do metabolismo da glicose. Realizou-se uma avaliação genética na Dosophila de todos os genes que codificam enzimas glicolíticas para genes modificadores potenciais da patogénese na SCA1. Descobrimos quereduzindo a atividade dos genes glicolíticos melhora a neurodegeneração na SCA1 do modelo Drosophila. Outros estudos mecânicos indicam que a supressão da ATXN1 induzida por neurodegeneração é mediada por níveis reduzidos de estado estacionário da proteína ATXN1 mutante. Juntos, estes dados sugerem que as deficiências do metabolismo da glicose contribuem para a patogénese da SCA1 e revelam novas abordagens para diminuir a neurotoxicidade da ATXN1. 


(artigo traduzido) 


Drosophila – mosca da fruta 
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Fonte: https://repositorio.uam+.es/handle/10486/675344 

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