Os fibroblastos de pacientes da doença de Machado-Joseph mostraram diminuição da autofagia

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Isabel Onofre, Nuno Mendonça, Sara Lopes, Rui Nobre, Joana Barbosa de Melo, Isabel Marques Carreira, Cristina Januário, António Freire Gonçalves & Luis Pereira de Almeida 



Resumo 
A doença de Machado-Joseph (DMJ) é a ataxia cerebelosa hereditária autossómica dominante mais frequente causada pelo excesso de repetição de um trinucleótido CAG no gene ATXN3. Esta expansão traduz-se num trato de poliglutamina dentro da proteína ataxina-3 que confere um ganho de função tóxico para a proteína mutante ataxina-3, contribuindo para o desdobramento incorreto das proteínas e para a acumulação intracelular de agregados e degeneração neuronal. A anomalia na autofagia tem sido um dos mecanismos que contribuem para o fenótipo da DMJ. Aqui investigamos se este fenótipo estava presente em fibroblastos derivados de pacientes, um tipo de célula somática comum usado na derivação de células estaminais pluripotentes induzidas e subsequente diferenciação em neurónios, para a modelagem in vitro da doença. Gerámos e estudámos fibroblastos dérmicos adultos de 5 doentes com DMJ e 4 indivíduos saudáveis ​​e descobrimos que a passagem precoce de fibroblastos com DMJ exibiram uma autofagia anómala com um mecanismo subjacente da diminuição da produção autofagosómica. A sobre-expressão da beclina-1 em fibroblastos da DMJ reverteu parcialmente a insuficiência da autofagia aumentando o fluxo autofágico, mas não conseguiu aumentar os níveis da produção autofagosómica. Em geral, os nossos resultados proporcionam um recurso de fibroblastos da DMJ bem caracterizados para a investigação da doença neurodegenerativa e contribuir para a compreensão da biologia molecular da atazina-3 e as suas consequências. 


(artigo traduzido) 


Fonte: http://www.nature.com/articles/srep28220 

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