Investigação do papel dos microARNs na ataxia espinocerebelosa tipo 3
Resumo
A ataxia espinocerebelosa
tipo 3 (SCA3) é uma desordem hereditária, neurodegenerativa que pertence ao
grupo das desordens de repetição poliglutaminicas. É causada por expansões da
repetição CAG no gene ATXN3 levando a repetições poliglutaminicas expandidas na
proteína ATXN3. A proteína ATXN3 expandida forma inclusões intranucleares em
células neuronais levando, em última análise, à morte neuronal. Os microARNs
são pequenos ARNs não-codificados, produzidos endogenamente, que desempenham um
papel na regulação pós-transcricional da expressão genética. A regulação da
expressão genética mediada pelob microARN está associada com vários processos,
tais como o desenvolvimento de organismos, manutenção da homeostase, bem como
com vários distúrbios humanos tais como cancro e doenças neurodegenerativas.
O presente estudo demonstra
a capacidade de micrARNs específicos para visar a expressão das proteínas ATXN3,
MID1 e DNAJB1 que desempenham papéis importantes nos mecanismos patogénicos da
SCA3. Os microARNs hsa-miR-32 e HSA-miR-181C atacam e reduzem a expressão da
ATXN3, enquanto os hsa-miR-216a-5p, hsa-miR-374a-5p, hsa-miR-542A-3p visam e
reduzem a expressão da MID1. A caracterização do perfil da expressão genética e
microARN em neurónios derivados de iPSC de pacientes com SCA3 e controlos
revelaram que nos neurónios SCA3, os hsa-miR-370 e hsa-miR-543 que têm como
alvo a expressão da proteína DNAJB1 neuroprotetora são regulados positivamente,
enquanto que o ARNm alvo da DNAJB1 e proteína são regulados negativamente. Da
mesma forma, o nível de ARNm da DNAJB1 verificou-se ser regulado negativamente num
modelo de rato transgénico SCA3 sugerindo que a redução mediada pela miARN na
DNAJB1 neuroprotetora pode contribuir para a patogénese observada na SCA3.
Estes resultados demonstram
o papel dos dois lados dos microARNs na patogénese da SCA3 visando a expressão
de proteínas neurotóxicas tais como ATXN3, MID1, bem como proteínas
neuroprotetoras tais como DNAJB1. Os resultados deste estudo podem contribuir
para estratégias terapêuticas baseadas em miARN como o reforço miARN alvo de
proteínas neurotóxicas e prevenir o miARN alvo de proteínas neuroprotetoras.
(artigo traduzido)
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