Os ácidos nucleicos sintéticos restauram os níveis normais de frataxina nas células derivadas de pacientes com ataxia de Friedreich
Estrutura normal da proteína frataxina (FXN) (Fonte: Wikipédia) |
Os investigadores de doenças
neurológicas têm utilizado polímeros de ácidos nucleicos sintéticos para
bloquear o segmento de gene defeituoso FXN e restaurar os níveis normais de
frataxina em células derivadas de pacientes com ataxia de Friedreich.
A ataxia de Friedreich é uma
doença autossómica recessiva que ocorre quando o gene FXN contém repetições
amplificadas da sequência de nucleotídeos GAA (guanina-adenina-adenina). O gene
FXN codifica a proteína frataxina, mas a expansão da repetição GAA faz com que
os níveis de frataxina sejam reduzidos. A frataxina é uma proteína de ligação
de ferro responsável pela formação de agregados de ferro-enxofre. Um resultado
de deficiência de frataxina é a sobrecarga de ferro mitocondrial, que pode
causar danos a muitas proteínas, o que pode resultar numa variedade de sintomas
que incluem a perda de controlo muscular, fadiga, dificuldades na visão e/ou audição,
fala arrastada, e doenças cardíacas graves.
Investigadores do Centro
Médico Sudoeste da Universidade do Texas (Dallas, EUA) desenvolveram ácidos
nucleicos sintéticos para bloquear os efeitos da expansão GAA e restaurar os
níveis normais de frataxina.
Num artigo publicado em fevereiro
de 2016, na edição online da revista Nature
Communications, os investigadores relataram que através da introdução de ARNs
duplex anti-GAA ou de cadeia simples fechada com ácidos nucleicos em células
derivadas de pacientes, foram capazes de aumentar a expressão da frataxina para
níveis semelhantes às células análogas do tipo selvagem. Estes resultados foram
considerados significativos, uma vez que os ácidos nucleicos sintéticos que têm
como alvo as repetições GAA poderiam levar ao desenvolvimento de compostos para
restaurar os níveis de frataxina curativos. Mais amplamente, eles demonstraram
uma nova estratégia para regular a expressão do gene.
"O problema surge
devido a uma mutação no gene frataxina (FXN) que não codifica para a proteína.
Neste caso, a mutação faz a síntese de um pedaço maior de ARN. Esta sequência
mais longa liga-se ao ADN e baralha o trabalho, bloqueando a produção de ARN
necessário para produzir a proteína frataxina", disse o autor Dr. David
Corey, professor de farmacologia e bioquímica do Centro Médico Sudoeste da
Universidade do Texasr. "O ADN ou ARN sintético impede a sequência mutante
de dobragem para trás e bloquear o gene frataxina. Esta ação ativa o gene da frataxina,
que, em seguida, faz com que a frataxina ARN e proteína estejam em níveis
normais. Além disso, a nossa abordagem é seletiva para o direcionamento para o
gene da frataxina FXN e não afeta outros genes."
(artigo traduzido)
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