A fosforilação da ataxina-3 diminui os defeitos neuronais em modelos da ataxia espinocerebelosa tipo 3
Carlos
A. Matos, Clévio Nóbrega, Susana R. Louros, Bruno Almeida, Elisabete Ferreiro,
Jorge Valero, Luís Pereira de Almeida, Sandra Macedo-Ribeiro, e Ana Luísa
Carvalho
Resumo
Diferentes doenças neurodegenerativas
são causadas pelo alongamento anómalo de sequências repetidas de glutamina
normalmente encontradas em proteínas humanas particulares. Embora as proteínas
envolvidas estejam distribuídas com ubiquidade nos tecidos humanos, os alvos de
toxicidade só define as populações neuronais. As alterações provocadas por uma
proteína poliglutamina expandida são possivelmente influenciadas por mecanismos
celulares endógenos, o que pode ser aproveitado para produzir neuroprotecção.
Aqui, mostramos que a ataxina-3, a proteína envolvida na ataxia espinocerebelosa
tipo 3, também conhecida como doença de Machado-Joseph, causa a perda de
sinapses e dendríticas em neurónios em cultura, quando expandida. Nós relatamos
que a S12 da ataxina-3 é fosforilada em neurónios e que mutação deste resíduo,
de modo a imitar um estado fosforilado constitutivo combate os defeitos
neuromorfológicos observados. Em ratos injetados estereotaxicamente com vetores
lentivirais codificadores de ataxina-3 expandida, a mutação de serina 12 reduz
a agregação, perda neuronal, e a perda de sinapse. Os nossos resultados sugerem
que a S12 desempenha um papel nas vias patogénicas mediadas pela ataxina-3
poliglutamina expandida e que a fosforilação deste resíduo protege contra a
toxicidade.
(artigo traduzido)
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