Lee
YK, Lau YM, Ng KM, Lai WH, Ho SL, Tse HF, Siu CW, Ho PW
Resumo
ANTECEDENTES:
A ataxia de Friedreich
(FRDA), uma doença neurodegenerativa recessiva comumente associada com
cardiomiopatia hipertrófica, é causada pelo silenciamento do gene frataxina
(FXN) que codifica a proteína mitocondrial envolvida na biossíntese do
aglomerado de ferro-enxofre.
MÉTODOS:
A aplicação das nossas
previamente estabelecidas células estaminais pluripotentes induzidas humanas
com FRDA (hiPSC) derivadas de cardiomiócitos modelam como uma plataforma para
avaliar a eficácia de tratamento com quer o antioxidante coenzima Q10 análogo,
idebenona (IDE) ou o agente quelante de ferro, deferiprone (DFP), que estão
ambos em ensaios clínicos.
RESULTADOS:
O DFP foi capaz de suprimir
mais significativamente a síntese de espécies reativas de oxigênio (ROS) do que
a IDE nas dosagens de 25 uM e 10 nM respetivamente, que concordaram com a taxa
reduzida de acumulação intracelular de ferro pelo tratamento cm DFP de 25 a 50 uM.
Com relação à função de acoplamento da contração cardíaca-elétrica (CE), a velocidade
descendente da cinética de manuseio de cálcio em cardiomiócitos-hiPSC-FRDA foi
significativamente melhorada pelo tratamento com DFP, mas não pelo tratamento
com IDE. Outros estudos mecanicistas revelaram que o DFP também modulou o ferro
induzido pelo stress mitocondrial como refletido pela desorganização na rede
mitocondrial e o nível de declínio da proteína da cadeia respiratória,
succinato desidrogenase (Cxll) e citocromo c oxidase (COXIV). Além disso, o
ciclo de regulamentação da proteína de resposta ao ferro (IRP-1) foi
substituído pelo DFP, como refletido pelo nível resumido de ferritina (FTH) de volta
ao nível basal e a supressão do nível de mARN do recetor de transferrina
atenuado (TSFR) reduzindo assim ainda mais a absorção de ferro.
CONCLUSÕES:
O DFP modulou a homeostase
do ferro nos cardiomiócitos-hiPSC-FRDA e efetivamente aliviou o stress de
estimulação relacionado com a cardiomiopatia. A retomada da condição redox
levou aos significativamente melhorados eventos cardíacos principais, acoplamento
cardíaco elétrico durante a contração.
(artigo traduzido)
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