Neuropatologia e patogénese celular da ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12)

Elizabeth E. O'Hearn MD, Hyon S. Hwang MS, Susan E. Holmes PhD, Dobrila D. Rudnicki PhD, Daniel W. Chung MS, Ana I. Seixas PhD, Rachael L. Cohen DVM, Christopher A. Ross MD, PhD, John Q. Trojanowski MD, PhD, Olga Pletnikova MD, Juan C. Troncoso MD e Russell L. Margolis MD

RESUMO

Objetivo

A SCA12 é uma doença autossómica dominante progressiva, causada por uma expansão da repetição CAG/CTG no PPP2R2B no cromossoma 5q32, e caracterizada por tremor, ataxia, hiperreflexia, dismetria, movimentos anómalos dos olhos, ansiedade, depressão e por vezes disfunção cognitiva. A neuroimagem demonstrou atrofia cerebelosa e cortical. Apresentamos agora a neuropatologia do primeiro cérebro com SCA12 autopsiado e utilizar modelos celulares para caracterizar os mecanismos potenciais da neurodegeneração da SCA12.

Métodos

Um cérebro fixo com SCA12 foi examinado usando métodos imuno-histoquímicos brutos e microscópicos. O efeito da expansão repetida sobre a expressão de PPP2R2B Bβ1 foi examinada em vários tipos de células por transfeção transiente de construções contendo a região promotora do PPP2R2B Bβ1 ligado a um repórter de luciferase. O efeito neurotóxico da superexpressão do PPP2R2B foi examinado em neurónios primários transfetados de rato.

Resultados

A investigação neuropatológica revelou ventrículos aumentados, marcada atrofia cerebral cortical e perda de células Purkinje, atrofia pontina e cerebelosa menos proeminente, e inclusões de ubiquitina-positivas intranucleares neuronais, consistente com os organismos Marinesco, que não mancham para as vias longas poliglutaminica, alfa-sinucleína, tau, ou a resposta transacional com a proteína 43 de ligação ao ADN. Os ensaios reportados demonstraram que a região de PPP2R2B contendo as funções de repetição como promotor, e essa atividade promotora aumenta com o maior comprimento de repetição e é dependente do tipo de célula, sequência de repetição, e a sequência flanqueadora         da repetição. A superexpressão de PPP2R2B é a morfologia normal interrompida em neurónios corticais primários.

Conclusões

A SCA12 envolve neurodegeneração extensa, mas seletiva, distinta da doença de Alzheimer, sinucleinopatias, tauopatias, e doenças da expansão de glutamina. A neuropatologia da SCA12 pode surgir a partir do efeito neurotóxico da sobre-expressão induzida pela expansão da repetição no PPP2R2B.

(artigo traduzido)

Fonte: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.26348/abstract