Novos candidatos de biomarcadores transcricionais baseados no sangue, da doença de Machado-Joseph.
Raposo
M, Bettencourt C, Maciel P, Gao F, Ramos A, Kazachkova N, Vasconcelos J, Kay T,
Rodrigues AJ, Bettencourt B, Bruges-Armas J, Geschwind D, Coppola G, Lima M.
RESUMO
FUNDO:
A doença de Machado-Joseph
(ou ataxia espinocerebelosa tipo 3) é uma doença neurodegenerativa
poliglutaminica tardia provocada por uma mutação no gene ATXN3, que codifica a
proteína ataxina-3, ubiquamente expressa. Estudos anteriores em modelos
celulares e animais sugeriram que a ataxina-3 mutada está envolvida na
desregulação da transcrição. Começando com um perfil de todo o transcriptoma de
amostras de sangue periférico de pacientes e controlos, que teve como objetivo
confirmar perfis de expressão anormal na doença de Machado-Joseph e identificar
genes que podiam funcionar como resuladores, como biomarcadores candidatos
potenciais do estado da doença.
MÉTODOS:
A matriz Ilumina Humana 0V4-HT12
foi usada para medir o âmbito transcriptomal da expressão do gene em amostras
de sangue periférico a partir de 12 pacientes e 12 controlos. A validação
técnica e a validação num conjunto independente de amostras foram realizadas
por reação em cadeia polimerase quantitativa em tempo real (PCR).
RESULTADOS:
Com base nos resultados da
micromatriz, vinte e seis genes, que se verificou serem regulados para cima em
pacientes, foram selecionados para validação técnica por PCR em tempo real
quantitativo (taxa de validação de 81% para a tendência de regulação para cima).
Catorze destes foram ainda testados num conjunto independente de 42 pacientes e
35 controlos; 10 genes mantiveram a tendência de aumento da regulação (FCGR3B,
CSR2RA, CLC, TNFSF14, SLA, P2RY13, FPR2, SELPLG, YIPF6, e GPR96); FCGR3B,
P2RY13, e SELPLG foram significativamente regulados para cima em pacientes,
quando comparados com os controles.
CONCLUSÕES:
Os nossos resultados apoiam
a hipótese de que a ataxina-3 mutada está associada com a desregulação da
transcrição, detetável em células sanguíneas periféricas. Além disso, este é o
primeiro relatório que sugere que um conjunto de genes regulados positivamente na
doença de Machado-Joseph possam ter o potencial de ser utilizados para
fenotipagem fina desta doença.
(artigo traduzido)
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