Investigadores da
Universidade de Valência, em Espanha e Faculdade de Medicina Baylor, nos EUA
descobriram recentemente uma nova via envolvida com a patogénese da ataxia de
Friedreich, proporcionando novos alvos terapêuticos para a doença. O estudo foi
publicado na revista PLoS One e
intitula-se "A inibição da TORC1 pela rapamicina promove defesas antioxidantes
num modelo Drosophila da ataxia de
Friedreich".
A ataxia de Friedreich é uma
doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva
do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que
levam à fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de
coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma
mutação num gene chamado frataxina (FXN), o que leva a uma redução no ARNm da
frataxina e níveis da proteína em diferentes tecidos. O início da doença é
geralmente durante a infância ou adolescência e a desordem leva à incapacidade
progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida
reduzida. Não há atualmente nenhuma terapia capaz de retardar ou reverter a
progressão da doença ataxia de Friedreich.
Estudos em pacientes com
ataxia de Friedreich e em modelos animais têm sugerido um papel fundamental
para o stress oxidativo na patogénese da doença. O stress oxidativo é definido
como o desequilíbrio entre a produção de radicais livres prejudiciais, tais
como espécies reativas de oxigênio (ROS), e a sua neutralização por meio de
sistemas antioxidantes. O aumento dos níveis de ROS e outros biomarcadores de
dano oxidativo têm sido encontrados em amostras de pacientes com ataxia de
Friedreich, e no rato, levedura e mosca da fruta (Drosophila), modelos da doença.
A Drosophila é um modelo de investigação valioso e o seu uso como uma
ferramenta de triagem foi validado para moléculas terapêuticas contra a ataxia
de Friedreich. No estudo, os investigadores utilizaram a Drosophila para realizar um rastreio genético de genes candidatos
relacionados com a ataxia de Friedreich, a fim de identificar novos alvos
terapêuticos potenciais.
Na tela, a equipa descobriu
que a sinalização da baixa regulação genética do Complexo 1 TOR (TORC1) melhorou
a função motora no modelo Drosophila
com ataxia de Friedreich. O TORC1 é um sensor de energia celular e nível de
nutrientes que é responsável pela ativação da produção da proteína, biogénese
lípida e autofagia [um sistema no qual os resíduos celulares (componentes ou
agentes patogénicos celulares nocivos ou disfuncionais) são especificamente
identificados e eliminados]. Ao usar a rapamicina, um inibidor da sinalização do
TORC1, os investigadores encontraram um resultado semelhante, com uma melhoria
no desempenho motor da mosca, juntamente com um aumento da esperança de vida,
níveis de energia e melhoria do estado oxidativo.
A equipa sugere que a
proteção contra o stress oxidativo fornecida pela rapamicina pode ser devida
principalmente ao aumento da expressão de genes antioxidantes. A equipa
verificou que também a autofagia é um elemento importante da proteção mediada pela
rapamicina em condições de hiperoxia (níveis elevados de oxigénio), como o
tratamento de rapamicina aumentou a sobrevivência das moscas expostas a um
insulto oxidativo elevado; um efeito que foi abolido quando se utilizaram
inibidores da autofagia.
Os autores concluíram que a
redução da atividade de sinalização no TORC1 no modelo Drosophila da ataxia de Friedreich pode melhorar habilidades
motoras e aumentar a longevidade. Como tal, eles propõem que a via TORC1 pode
representar um novo potencial alvo terapêutico para a ataxia de Friedreich. Os
autores também sugerem que, em conformidade com as suas conclusões, baixas
doses de rapamicina combinada com outros fármacos, como antioxidantes, podem
oferecer um benefício clínico para os pacientes com ataxia de Friedreich.
(artigo traduzido)
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