Uma rede citosolica que suprime as mitocôndrias mediadas por stress proteostatico e a morte celular
As mitocôndrias são
organelas multifuncionais, cuja disfunção neuromuscular leva à degeneração e ao
envelhecimento. A multifuncionalidade representa um grande desafio para a
compreensão dos mecanismos pelos quais a disfunção mitocondrial provoca
patologias específicas. Entre os principais mediadores mitocondriais da morte
celular, estão a depleção de energia, a produção de radicais livres, as falhas
na biossíntese do aglomerado de ferro-enxofre, a libertação de moléculas
sinalizadoras pró-apoptóticas e não-celular-autónomas, e a sinalização alterada
do stress. Aqui nós identificámos uma nova via de morte celular mediada por
mitocôndrias em levedura. Esta via foi nomeada precursora mitocondrial de
sobre-acumulação de stress (mPOS), e é caracterizado pela acumulação anormal de
precursores mitocondriais no citosol. A mPOS pode ser desencadeada por danos
mitocondriais clinicamente relevantes, que não se limitam aos mecanismos
fundamentais da importação da proteína. Também descobrimos uma grande rede de
genes que suprimem a mPOS, modulando a biogênese ribossomal, decapando o
mensageiro ARN, a tradução específico da transcrição, o acompanhamento e volta
da proteína. Em resposta à mPOS, várias proteínas associadas a ribossomas foram
reguladas positivamente, incluindo a Gis2 e a Nog2, que promovem tradução
independente e inibem a exportação nuclear das subunidades do ribossoma 60S,
respetivamente. A regulação positiva da Gis2 e da Nog2 promove a sobrevivência celular,
o que pode fazer parte de um circuito fechado de realimentação, que atenua a mPOS.
Os nossos dados indicam que a disfunção mitocondrial contribui diretamente para
o stress proteostatico citosolico, e fornece uma explicação para a associação
entre estas duas características de doenças degenerativas e envelhecimento. Os
resultados são relevantes para a compreensão de doenças (por exemplo, ataxia
espinocerebelosa, esclerose lateral amiotrófica e distrofia miotónica) que
envolvem mutações dentro da rede anti-degenerativa.
(artigo traduzido)
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