A inibição TORC1 por rapamicina promove as defesas antioxidantes num modelo de Drosophila da ataxia de Friedreich
Pablo
Calap-Quintana, Sirena Soriano, José Vicente Llorens, Ismael Al-Ramahi, Juan
Botas, María Dolores Moltó, María José Martínez-Sebastián
Resumo
A ataxia de Friedreich
(FRDA), a ataxia hereditária mais comum na população caucasiana, é uma doença
multissistémica causada por uma diminuição significativa no nível da frataxina.
Para identificar os genes capazes de modificar a gravidade dos sintomas da
depleção da frataxina, foi realizado um rastreio genético candidato num modelo
de ARNi baseado numa Drosophila com FRDA.
Descobrimos que a sinalização da redução genética no Complexo 1 TOR (TORC1) melhora
o desempenho fenótipo motor das moscas modelo com FRDA. A inibição
farmacológica da sinalização de TORC1 por rapamicina também restaurou este
fenótipo e aumentou os níveis de esperança de vida e de ATP. Além disso, a
rapamicina reduziu os níveis alterados de malondialdeído + 4-hidroxialquenalas
e glutationa total das moscas modelo. A proteção mediada pela rapamicina contra
o stress oxidativo é devida em parte a um aumento na transcrição de genes
mediados por antioxidantes gola-n-tampa
(ortólogo da Drosophila de Nrf2). Os nossos resultados sugerem que
a autofagia é de facto necessária para o efeito protetor da rapamicina na
hiperoxia. A rapamicina aumentou a atividade de sobrevivência e aconitase das
moscas modelo sujeitas a um elevado insulto oxidativo, e essa melhora foi
abolida pelo inibidor da autofagia 3-metiladenina. Estes resultados apontam
para a via TORC1 como um novo alvo terapêutico potencial para a FRDA e como um
guia para encontrar novas moléculas promissoras para o tratamento da doença.
Drosophila –
espécie de pequenas moscas
ARNi – ácido ribonucleico de
interferência
Complexo 1 TOR – complexo
proteico
ATP – Trifosfato de
adenosina
Nrf2 –
fator de transcrição que em seres humanos é codificado pelo gene NFE2L2
(artigo traduzido)
Comentários
Enviar um comentário