A dinorfina A mutante elevada provoca perda de células Purkinje e disfunção motora na ataxia espinocerebelosa tipo 23

Cleo JLM Smeets, Justyna Jezierska, Hiroyuki Watanabe, Anna Duarri, Michiel R Fokkens, Michel Meijer, Qin Zhou, Tania Yakovleva, Erik Boddeke, Wilfred den Dunnen, Jan van Deursen, Georgy Bakalkin, Harm H Kampinga, Bart van de Sluis, Dineke S Verbeek

Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 23 é causada por mutações no PDYN, que codifica a proteína precursora opióide neuropeptídea, a prodinorfina. A prodinorfina é processada em péptidos opióides, α-neoendorfina, dinorfinas A e B, que normalmente exibem ações mediadas pelo recetor semelhante ao opióide na sinalização da dor e dependência. A dinorfina A é provavelmente um ponto de acesso para mutacional para as mutações da ataxia espinocerebelosa tipo 23, e os dados in vitro sugeriram que as mutações da dinorfina A levam a níveis persistentemente elevados de péptidos mutantes que são citotóxicos e podem, assim, desempenhar um papel crucial na patogénese da ataxia espinocerebelosa tipo 23. Para ainda testar isso e estudar a ataxia espinocerebelosa tipo 23 com mais detalhes, geramos um rato portador mutaçãoR212W no PDYN da ataxia espinocerebelosa tipo 23. A análise dos níveis de péptidos utilizando um radio-imunoensaio mostra que estes ratos PDYN/R212W exibem níveis marcadamente elevados da dinorfina A mutante, os quais são associados com a retração da fibra escalador e perda de células Purkinje, visualizadas com colorações imuno-histoquímicas. Os ratos PDYN/R212W reproduziram muitas das características clínicas da ataxia espinocerebelosa tipo 23, com défices na marcha a partir dos 3 meses de idade revelada pela análise padrão da pegada, e perda progressiva da coordenação motora e equilíbrio, com a idade de 12 meses, demonstrado pelo declínio dos desempenhos no Rotarod em aceleração. Os níveis de dinorfina A mutantes patologicamente elevados no cerebelo coincidiram com ionotrópicos transcricionalmente desregulados e recetores de glutamato metabotrópicos e transportadores de glutamato, e a excitabilidade neuronal alterada. Em conclusão, o rato PDYN/R212W é o primeiro modelo animal da ataxia espinocerebelosa tipo 23 e o nosso trabalho indica que os níveis elevados da dinorfina A no peptídeo são provavelmente responsáveis ​​pela iniciação e progressão da doença, que afeta a sinalização glutamatérgica, excitabilidade neuronal, e o desempenho motor. O nosso novo rato modelo define um papel crítico para os neuropeptídeos opiáceos na ataxia espinocerebelosa, e sugere que a restauração dos níveis elevados de neuropeptídeos mutantes pode ser explorada como uma intervenção terapêutica.

(artigo traduzido)

Fonte: http://brain.oxfordjournals.org/content/early/2015/07/10/brain.a.wv195