Agregados proteicos da ataxia espinocerebelosa tipo 6 causam défices na aprendizagem motora e plasticidade cerebelosa

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Melanie D. Mark, Martin Krause, Henk-Jan Boele, Wolfgang Kruse, Stefan Pollok, Thomas Kuner, Deniz Dalkara, Sebastiaan Koekkoek, Chris I. De Zeeuw, e Stefan Herlitze


Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6) está ligada à poli-glutamina (poliQ) no terminal C (TC) das subunidades formadoras de poros do tipo P/Q canais de Ca2 + (Cav2.1) e é caracterizada por agregados de proteína CT encontrados em células Purkinje cerebelosas (PCs). Uma hipótese sobre a doença SCA6 é que um fragmento de CT do canal Cav2.1, que é especificamente detetado em frações citosólicas e nucleares em pacientes com SCA6, está associada com a patogénese SCA6. Para testar esta hipótese, expressámos fragmentos de proteínas do canal tipo P/Q de duas variantes de processamento de CT humanas diferentes, como previsto a partir de pacientes com SCA6, em PCs de ratos usando abordagens virais e transgênicas. Estas variantes de processamento representam um curto (CT-curta sem polyQs) e um longo (CT-longa com 27 polyQs) fragmento de CT. Os nossos resultados mostram que as diferentes variantes de processamento das CTs diferencialmente distribuem dentro das PCs, ou seja, as CTs curtas revelam predominantemente inclusões nucleares, enquanto as CTs longas revelam agregados tanto nucleares como citoplasmáticos. A expressão pós-natal das CTs em PCs em ratos revela que apenas as CT longas provocam sintomas semelhantes aos da SCA6, ou seja, os défices no condicionamento do pestanejar (EBC), ataxia e degeneração das PCs. Os fenótipos fisiológicos associados especificamente com o fragmento CT longo podem ser explicados por uma deterioração da LTD e LTP na sinapse paralela à fibra-para-PC e alteração na atividade PC espontânea. Assim, os nossos resultados sugerem que a poliQ transportando o fragmento de CT do canal tipo P/Q é suficiente para causar patogénese da SCA6 em ratos e identifica a EBC como uma nova estratégia de diagnóstico para avaliar as doenças humanas mediadas pelo canal Ca2+.


(artigo traduzido)


Fonte: http://www.jneurosci.org/content/35/23/8882.short


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