A equipa liderada por investigadores
da Universidade Federal de São Paulo (Brasil) e do Hospital Israelita Albert
Einstein (Brasil), publicado recentemente na revista Neurogenetics uma avaliação baseada nas principais características
clínicas, os mecanismos fisiopatológicos, e as estratégias terapêuticas
disponíveis para a ataxia de Friedreich. O estudo intitula-se "Marcos na
ataxia de Friedreich: mais de um século e ainda se está a aprender."
A ataxia de Friedreich é uma
doença neurodegenerativa hereditária rara, caracterizada pela lesão progressiva
do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que
leva a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de
coordenação dos movimentos musculares voluntários. A doença é causada por uma
mutação num gene chamado frataxina (FXN), mais especificamente por umas
repetições trinucleotídicass guanina-adenina-adenina (GAA) espandidas no primeiro
intrão (unidade de codificação) do gene FXN, o que leva a uma redução na ARN
mensageiro e à subsequente baixa da proteína frataxina. Estima-se que 1 em 50 a
100 indivíduos na Europa, Norte da África, Oriente Médio e Índia sejam
portadores assintomáticos. O tempo médio desde o início dos sintomas até à
dependência de cadeira de rodas foi, estimado em 15,5 anos.
Em termos de características
clínicas neurológicas da ataxia de Friedreich, os investigadores descobriram
que as principais características relatadas são a deficiência da marcha
associada a uma ataxia progressiva (falta de coordenação dos movimentos
musculares voluntários), fraqueza muscular, perda sensorial, e o tónus reduzido.
A maioria dos pacientes também apresenta arreflexia (ausência de reflexos
neurológicos, como a reação do empurrão do joelho) e disartria (distúrbio motor
da fala); anormalidades no movimento dos olhos e disfagia (dificuldade de
deglutição) também foram relatadas. A demência grave não ocorre na ataxia de
Friedreich.
No que diz respeito as
características clínicas não-neurológicas, a ataxia de Friedreich pode afetar o
coração, levando a cardiomiopatia (onde a função do músculo cardíaco é
comprometida), causar anomalias esqueléticas (como um alto arco do pé conhecido
como pé cavus e escoliose, uma curvatura lateral da coluna) e induzir diabetes
mellitus (relatado em 10 a 30% dos pacientes). As complicações cardíacas são a
causa mais comum de morte em pacientes com ataxia de Friedreich.
A equipa de investigação
também encontrou relatos de fenótipos atípicos, nomeadamente casos de ataxia de
Friedreich de início tardio diagnosticado depois dos 25 anos de idade e, mesmo
depois dos 40, 50 e 60 anos. Os sintomas de ataxia de início tardio são
geralmente leves. Por outro lado, os fenótipos muito precoces de ataxia
geralmente ocorrem em menos de 20% dos casos, e é caracterizada por uma
progressão neurológica mais rápida.
Em pacientes com ataxia de
Friedreich, a homeostase do ferro também é perturbada. A montagem dos
aglomerados (cofatores essenciais para o bom funcionamento de várias proteínas)
de ferro-enxofre (Fe-S) parece ser regulada pela proteína FXN. Na ausência da
proteína, existe um défice de aglomerados de Fe-S comprometendo a atividade de
várias proteínas que conduzem à acumulação de ferro nos tecidos, como o coração
e o sistema nervoso e a uma falha do metabolismo energético.
Quanto ao diagnóstico, os investigadores
descobriram que a análise de ADN para os tripletes GAA é a técnica de
diagnóstico fundamental para a ataxia de Friedreich. Os testes metabólicos à
glicose, a ressonância magnética ao cérebro (MRI), o eletrocardiograma e o
ecocardiograma também podem ser realizados para auxiliar no diagnóstico e avaliar
o estado da doença.
Não há nenhum tratamento
específico que possa interromper a progressão da doença em pacientes com ataxia
de Friedreich, embora um número de medicamentos estejam atualmente a ser
testados. As abordagens terapêuticas disponíveis para esta doença são baseadas
em três estratégias-chave. A primeira é para melhorar o funcionamento
mitocondrial, empregando por exemplo, antioxidantes, tais como a vitamina E, a coenzima
Q1, a idebenona (um análogo da coenzima Q), o EPI-743 (uma variante da
idebenona), e o deferiprone (um quelante do ferro). A segunda estratégia
terapêutica é aumentar a expressão da FXN usando a hormona eritropoietina ou
interferão gama, por exemplo. A terceira estratégia terapêutica é a terapia genética,
por exemplo, a entrega de um vetor que codifica a proteína humana FXN. A equipa
de investigação sugere que mais estudos são, no entanto, necessários para
avaliar a eficácia e a viabilidade de cada uma destas estratégias terapêuticas.
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