Investigadores propõem novo mecanismo para o tratamento da ataxia de Friedreich
É sabido que uma mutação no ADN
está na origem da ataxia de Friedreich, reduzindo a produção de proteína
frataxina. Os pacientes com ataxia de Friedreich, muitas vezes têm várias
centenas de "repetições GAA" no seu ADN, enquanto que os indivíduos
não afetados não têm mais do que 40 repetições GAA. O que é menos conhecido é
exatamente como as repetições GAA interferem com o processo de transcrição do
gene da frataxina em mARN frataxina e subsequente tradução na proteína
frataxina.
A Dra. Jill Sergesketter
Butler e o Dr. Marek Napierala estão a trabalhar para desvendar para desvendar
os mecanismos em jogo, no Instituto de Células Estaminais da Universidade de
Alabama em Birmingham (EUA). Num artigo recente publicado na revista Transcription, intitulado "Ataxia
de Friedreich - Um caso de rescisão trandcricional aberrante?", a equipa
identificou como a tradução da proteína pode ser prematuramente truncada devido
a estruturas R-loop, transcrição antisense e formação de heterocromatina. O
artigo explicou este modelo detalhadamente.
"O elo crítico entre a
mutação do ADN e o silenciamento de FXN está em falta", escreveram os
autores, para apoiar a sua investigação no campo. Estudos anteriores mostraram
que repetições GAA expandidas não interferem ao nível da estabilidade da transcrição,
emenda do gene pré-mARN, ou focos ARN. No entanto, há uma notável corpo de
evidências que mostram que as modificações das proteínas histonas no ADN
desempenham um papel fundamental na diminuição da expressão da proteína
frataxina. O tratamento de pacientes com inibidores de histona deacetilase
(HDAC) parece ajudar, mas inibidores de histona metiltransferase não. Antes da
combinação de medicamentos ser considerada como uma opção de tratamento para os
pacientes, é necessário mais trabalho.
Para responder a
necessidades não satisfeitas, os grupos têm explorado estruturas R-loop. As estruturas
R-loop parecem conduzir a transcrições antisense nas células, depois a ativação
das vias de silenciamento ARN. Isto leva a alterações locais na cromatina e
truncagem no início da transcrição do gene frataxina. "Este modelo, se
validado em células de ataxia de Friedreich, poderia mudar os esforços
terapêuticos para aliviar formação R-loop nas repetições GAA em vez de visar as
marcas histona de silenciamento que parecem ser uma consequência da formação de
híbridos ADN-ARN", afirmaram a Dra. Butler e o Dr. Napierala.
"Portanto, o visar dos R-loop patogénicos tem de ser conduzido com muita
precisão e especificidade e sem afetar os híbridos ADN-ARN fisiologicamente
importantes.”
Ao compreender patologias na
ataxia de Friedreich, tais como estruturas R-loop, os cientistas podem
desenvolver terapias que tratam as causas em vez dos sintomas da doença, algo
que está a faltar aos pacientes com ataxia de Friedreich. À medida que os
cientistas aprendem mais e mais sobre R-loops, estão a descobrir que são menos
raros do que se pensava anteriormente, indicando que este é um caminho
importante a considerar quando visam causas específicas da doenças.
ADN – ácido
desoxirribonucleico
ARN – ácido ribonucleico
mARN – ARN mensageiro
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