Estudo oferece uma nova visão sobre eventos genéticos e epigenéticos ligados à ataxia de Friedreich
Investigadores da
Universidade Miguel Hernandez (Espanha) e da Universidade de Murcia (Espanha) publicaram
recentemente na revista Experimental Cell
Research os seus resultados sobre os fatores genéticos e epigenéticos
ligados à ataxia de Friedreich. O estudo é intitulado "Novos eventos
genéticos e epigenéticos aberrantes na ataxia de Friedreich."
A ataxia de Friedreich é uma
doença neurodegenerativa hereditária rara caracterizada pela lesão progressiva
do sistema nervoso com degeneração da medula espinal e nervos periféricos que
levam a fraqueza muscular, perda sensorial, défice de equilíbrio e falta de
coordenação dos movimentos musculares voluntários. O início da doença é
geralmente durante a infância ou a adolescência e a doença leva à incapacidade
progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas e esperança de vida
reduzida.
A doença é causada por uma
mutação num gene chamado frataxina que conduz a uma redução no ARN mensageiro e
subsequente expressão da proteína frataxina prejudicada. Esta proteína é
encontrada na mitocôndria, pequenas organelas celulares consideradas a
"potência" de células, envolvidas na homeostase do ferro.
Sabe-se que as doenças
neurodegenerativas são o resultado de uma interação complexa entre fatores
genéticos e ambientais. A epigenética refere-se a modificações externas do ADN
que não alteram a sequência do ADN, mas que pode controlar a expressão genética.
Além da frataxina, nenhuns outros genes possíveis têm sido associados à ataxia
de Friedreich.
Quanto às células do
ligamento periodontal humano, que ligam os dentes à sua tomada óssea, descobriu-se
anteriormente que expressavam baixos níveis de frataxina em pacientes com
ataxia de Friedreich e aumentavam os níveis de apoptose (morte celular), como
marcadores caspase 3, quando comparados com controlos saudáveis. Neste estudo,
os investigadores analisaram a expressão genética em células do ligamento
periodontal humano de pacientes com ataxia de Friedreich e indivíduos
saudáveis. A expressão da frataxina e o seu padrão de metilação (mecanismo de
regulação epigenético onde um grupo de metilo é adicionado aos nucleótidos na
molécula de ADN) foram avaliadas.
Os investigadores
descobriram que as células de pacientes com ataxia de Friedreich aumentaram a
expressão de genes relacionados com a apoptose, genes relacionados com o ferro
e genes relacionados com o stress oxidativo. O fator neurotrófico derivado do
cérebro, neuregulina 1 e miR-132 também foram regulados positivamente em
células com ataxia de Friedreich. O gene frataxina foi hipermetilado em células
com ataxia de Friedreich e dos três metiltransferases de ADN conhecidos, o DNMT1
tinha a expressão mais elevada em comparação com as células de controlo
saudáveis.
Notavelmente, a equipa
verificou que as células de pacientes com ataxia de Friedreich cultivadas na
presença da idebenona (um análogo da coenzima antioxidante Q10) e deferiprone
(um agente quelante do ferro) exibiram um decréscimo na expressão dos genes
relacionados com a apoptose e um aumento na expressão dos genes antioxidantes e
frataxina. Os resultados sugerem que a idebenona e deferiprone podem, em certa
medida, normalizar a expressão genética alterada visto na ataxia de Friedreich.
A equipa de investigação
concluiu que a frataxina não é o único gene afetado nesta doença, pois vários
outros genes envolvidos na homeostase do ferro, o stress oxidativo, o ciclo
celular e a apoptose têm também uma expressão alterada nas células dos
pacientes com ataxia de Friedreich.
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