Investigadores descobrem nova estratégia terapêutica para ataxia de Friedreich
Investigadores da Universidade
de Roma "Tor Vergata" (Itália) e da empresa Fratagene Therapeutics
Ltd. (Irlanda) revelaram uma nova estratégia terapêutica para a ataxia de
Friedreich baseada em pequenas moléculas específicas. O estudo foi publicado na
revista Neurobiology of Disease e é
intitulado "Moléculas altamente específicas competidoras de ubiquitina
efetivamente promovem a acumulação de frataxina e resgatam parcialmente o
defeito acónito nas células de ataxia de Friedreich."
A ataxia de Friedreich é uma
doença neurodegenerativa rara e hereditária que atinge crianças e adultos
jovens. É caracterizada pela lesão progressiva do sistema nervoso com
degeneração da medula espinal e nervos periféricos que levam a fraqueza
muscular, perda sensorial, dificuldades de equilíbrio e perda da coordenação
dos movimentos musculares voluntários. Os doentes frequentemente desenvolvem
cardiomiopatia, uma condição em que a função do músculo (miocárdio) do coração
é comprometida e uma das principais causas de morte prematura nestes pacientes.
A doença leva à incapacidade progressiva, à dependência de uma cadeira de rodas
e expectativa de vida reduzida. Estima-se que a ataxia de Friedreich tenha uma
prevalência de 1: 50.000 na população caucasiana. Atualmente, não há tratamento
eficaz e os pacientes morrem prematuramente.
A ataxia de Friedreich é
causada por uma mutação num gene chamado frataxina (FXN), o que leva a uma
redução no mensageiro ARN e subsequente redução da expressão da proteína
frataxina, causando disfunção mitocondrial, perturbações da homeostase de ferro
e, finalmente, a morte celular.
Quanto menores forem os
níveis de frataxina, quanto maior a gravidade da progressão da doença, e como
tal, várias estratégias terapêuticas têm como objetivo aumentar os níveis de
proteína frataxina nestes pacientes, quer promovendo a expressão do gene FXN ou
através da prevenção da degradação da proteína frataxina nas células. Este
estudo centrou-se na última estratégia.
Foi anteriormente relatado
que uma quantidade considerável da proteína precursora frataxina é degradada na
célula por um sistema denominado de ubiquitina/proteassoma, o sistema mais
importante para a degradação intracelulares de proteínas. Foi também
demonstrado que as pequenas moléculas específicas podem encaixar no sítio da
ubiquitinação da frataxina (na lisina 147) e evitar a ubiquitinação da frataxina
(adição de moléculas de ubiquitina em resíduos de lisina da marcação da
proteína para a degradação) e subsequente degradação. Estas pequenas moléculas
potencialmente terapêuticas foram chamadas compostos de moléculas competidoras
de ubiquitina (UCM) e podem levar a um aumento nos níveis de frataxina.
Neste estudo, a busca por
UCM efetivas foi ampliada e moléculas novas e mais potentes foram localizadas.
Estas UCM de "segunda geração" foram encontradas para interagir
fisicamente com a frataxina e evitar a sua ubiquitinação, promovendo um aumento
nos níveis de frataxina.
As UCM foram consideradas
ineficazes em mutantes de frataxina, que são resistentes à ubiquitinação devido
a uma mutação na lisina 147, sugerindo que a atividade das UCM ocorre através
da inibição da ubiquitinação no sítio da lisina 147 da frataxina. Os investigadores
também descobriram que as UCM não só promovem a acumulação da frataxina nas
células, mas também restaura a atividade aconitase (uma proteína ferro-enxofre,
altamente dependente dos níveis de frataxina e cuja atividade é reduzida na
ataxia de Friedreich) em células derivadas de pacientes, apoiando fortemente a
seu potencial aplicação terapêutica.
A equipe de investigação
concluiu que as UCM ligam-se diretamente à proteína frataxina, impedindo a sua
ubiquitinação e degradação, e levando a um aumento dos níveis de frataxina. A
equipa acredita que as UCM podem representar uma nova estratégia terapêutica
para a ataxia de Friedreich.
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