Inibindo o transporte de ferro, melhora a ataxia de Friedreich em moscas da fruta

Um grupo de investigação na Universidade de Regensburg, Alemanha, que considera a ataxia de Friedreich "a ataxia recessiva mais importante na população caucasiana", está a quebrar o complexo usando moscas da fruta geneticamente modificadas. O seu trabalho mais recente, “Mitoferrin modula a toxicidade do ferro num modelo Drosophila (mosca da fruta) com ataxia de Friedreich”, aparece na revista Free Radical Biology and Medicine, o que ajudou a responder algumas das questões mais fundamentais sobre a etiologia da patogénese da ataxia de Friedreich.

"Uma das consequências patológicas [da perda da expressão da frataxina] é um aumento do transporte de ferro para o compartimento mitocondrial levando a uma acumulação tóxica de ferro reativo", escreveu o Dr. Juan A Navarro, o principal autor do estudo. "No entanto, o mecanismo subjacente a esta acumulação de ferro mitocondrial inadequada ainda é desconhecido."

Para resolver este desconhecimento, o Dr. Navarro, juntamente com o Dr. Stephan Schneuwly, investigador principal, e os seus colegas, manipularam os genes da mosca de fruta para induzir a deficiência da frataxina. Eles então alimentaram as moscas com uma dieta rica em ferro para simular a sobrecarga de ferro. Testando as moscas usando uma variedade de testes de função celular e mitocondrial, os investigadores identificaram alguns mecanismos moleculares fundamentais que contribuem para o fenótipo semelhante à ataxia de Friedreich das moscas.

No nível mais básico de observação, as moscas da fruta com deficiência da frataxina e sobrecarga de ferro tiveram uma esperança de vida útil 50% menor do que as moscas da fruta normais. As moscas com deficiência alimentadas com a dieta enriquecida com ferro também estavam em falta em dois agregados contendo enzimas de enxofre-ferro (aconitase e complexo II) em comparação com moscas com deficiência que recebem uma dieta normal e moscas normais que receberam uma dieta enriquecida com ferro.

Os investigadores também identificaram um distúrbio na expressão dos genes relacionados com o armazenamento e transporte de ferro. "As condições de sobrecarga de ferro normalmente induzem a estabilização da ferritina, a fim de promover o armazenamento de ferro", declarou o Dr. Navarro. "A sobrecarga de ferro em moscas com deficiência de frataxina levou à ablação completa da acumulação de ferritina dependente de ferro. Houve uma indução clara e robusta no mRNA de ambas as subunidades de ferritina nos alimentos com ferro nas moscas de controlo e com ataxia de Friedreich." Portanto, embora as moscas deficientes em frataxina possam sentir sobrecarga de ferro, não poderiam induzir tradução da proteína do mRNA para interagir a sobrecarga.

Para neutralizar as alterações na regulação de ferro, os investigadores aplicaram duas estratégias: promover o sequestro de ferro e prejudicar o transporte de ferro para as mitocôndrias. A primeira estratégia proporcionou benefícios marginais, o que sugere que o sequestro nem intra nem extra-mitocondrial de ferro afeta significativamente o fenótipo da ataxia de Friedreich. A segunda estratégia foi bem-sucedida. Quando os investigadores regularam o mitoferrin (um canal de transporte para o ferro na membrana mitocondrial), houve uma melhora significativa nas moscas da fruta com ataxia de Friedreich.

"Tomados em conjunto, estes resultados indicam um papel fundamental para o mitoferrin no mecanismo tóxico do ferro na ataxia de Friedreich", escreveu o Dr. Navarro. "[Também] fornece evidências de que a deficiência do transporte de ferro mitocondrial poderia ser um tratamento eficaz da doença." Os próximos passos podem envolver trabalhar com um modelo animal com ataxia de Friedreich maior para estudar os efeitos do mitoferrin sobre a patogénese clínica.

Fonte: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/10/inhibiting-iron-transport-improves-fa-fruit-flies/