Análise funcional ajuda a definir o espectro mutacional KCNC3 em processos de ataxia holandeses

Anna Duarri, Esther A. R. Nibbeling, Michiel R. Fokkens, Michel Meijer, Melissa Boerrigter, Corien C. Verschuuren-Bemelmans, Berry P. H. Kremer, Bart P. van de Warrenburg, Dennis Dooijes, Erik Boddeke, Richard J. Sinke, Dineke S. Verbeek

Resumo

A ataxia espinocerebelosa tipo 13 (SCA13) é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante hereditária do cerebelo causada por mutações no canal de potássio dependentes da voltagem KCNC3. Para identificar novas mutações de SCA13 patogénicas em KCNC3 e obter dados sobre a prevalência da doença nos Países Baixos, sequenciámos o código de KCNC3 em toda a região, em 848 pacientes holandeses com ataxia cerebelosa de origem familial ou esporádica. Avaliámos a patogenicidade das variantes identificadas por análise de co-segregação e previsão in silico seguido de estudos bioquímicos e eletrofisiológicos. Foram identificadas 19 variantes em KCNC3 incluindo 2 não codificadas, 11 missense e 6 variantes sinónimas. Duas variantes missense não co-segregavam com a doença e foram excluídas por mutações potencialmente causadoras de doenças. Foram também identificadas as previamente relatadas mutações p.R420H e p.R423H, na nossa coorte. Das 7 restantes variantes missense, a análise funcional revelou que 2 variantes missense deslocam a ativação do canal Kv3.3 para voltagens mais negativas. Estas variações foram associadas ao início precoce da doença e deficiência mental leve. Além disso, uma outra variante missense deslocou a ativação do canal para voltagens mais positivas e foi associada à marcha atáxica espástica. As variantes missense restantes não alteravam qualquer das características do canal. Destas três variantes funcionais, uma única variante in silico foi prevista ser prejudicial e segregada com a doença. As outras duas variantes in silico foram previstas serem benignas e a análise à co-segregação não foi ótima ou só poderia ser parcialmente confirmada. Portanto, podemos concluir que identificámos pelo menos uma nova mutação patogénica em KCNC3 que causa a SCA13 e duas adicionalmente potenciais mutações SCA13. Isto leva a uma estimativa de prevalência da SCA13 na Holanda para estar entre 0,6% e 1,3%.

Fonte: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0116599