Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7)
O interferon beta: uma
estratégia terapêutica para ataxia espinocerebelosa tipo 7
O objetivo da Dra. A.
Sittler, da equipa de Alexis Brice e Giovanni Stevanin, é desenvolver uma nova
estratégia terapêutica para ataxia espinocerebelosa SCA7.
A. Sittler e os seus colegas
mostraram anteriormente, num modelo celular da ataxia espinocerebelosa SCA7,
que o interferon-beta induz a expressão da proteína da leucemia promielocítica
(PML) e a formação de corpos nucleares de PML que degradam a ataxina-7 mutante,
sugerindo que a citocina, utilizada para tratar a esclerose múltipla, podem ter
valor terapêutico na SCA7. Mostramos agora que o interferon-beta também induz
alívio dependente da PML na ataxina-7 num modelo pré-clínico, ratos com SCA7
(266Q/5Q), e melhora a função motora. Estudos imuno-histológicos no cérebro de
dois pacientes com SCA7 confirmou que estas alterações também são causadas pela
doença em seres humanos.
O tratamento induziu a
expressão PML e a formação de corpos nucleares de PML e a diminuição da
ataxina-7 mutante em inclusões intranucleares neuronais, a característica da
doença. Nenhuma gliose reativa ou outros sinais de toxicidade foram observados
no cérebro ou órgãos internos. O desempenho dos ratos com SCA7 (266Q/5Q) foi
significativamente melhorado em dois testes comportamentais sensíveis à função
cerebelosa. Além da disfunção motora, os ratos com SCA7 (266Q/5Q) apresentam
anormalidades na retina como os pacientes: as inclusões intranucleares
neuronais positivas para ataxina-7 que foram reduzidas por tratamento com
interferon-beta. Finalmente, uma vez que a morte neuronal não ocorre no
cerebelo dos ratos com SCA7 (266Q/5Q), mostrámos em culturas de células
primárias expressando a ataxina-7 mutante que o tratamento com interferon-beta
melhora a sobrevivência das células Purkinje.
O cerebelo dos ratos
tratados com interferon beta mostra algumas modificações no interior das
células Purkinje envolvidas na patologia da SCA7.
Coluna da esquerda:
ratos que não foram tratados com interferon beta
Coluna da direita:
ratos que foram tratados com interferon beta
- A e B: Visualização do
interferon beta. As células Purkinje são mais profundamente catalogadas (castanho
escuro) em B, ver as setas pretas.
- C e D: Visualização da
proteína PML. Na foto D, muitos pontos castanho escuros (corpos nucleares PML)
estão localizados no interior das células (setas pretas). Na imagem C, os
pontos castanho escuros são raros e muito pequenos.
- E e F: Visualização da
proteína ataxina 7 mutante (verde). E: três grandes inclusões da proteína
patogénica estão presentes numa célula Purkinje. F: as inclusões são muito
menores após o tratamento com interferon beta.
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