A trealose melhora défices de fibroblastos humanos numa ataxia relacionada com uma nova mutação CHIP

Maria Jose Casarejos, Juan Perucho, José Luis López-Sendón, Justo García de Yébenes, Conceição Bettencourt, Ana Gómez, Carolina Ruiz, Peter Heutink, Patrizia Rizzu, Maria Angeles Mena

Resumo

Neste trabalho investigámos o papel do CHIP numa nova ataxia relacionada com uma nova mutação CHIP e o potencial terapêutico da trealose. Os fibroblastos do paciente com uma nova forma de ataxia hereditária, relacionada com mutações no gene STUB1 (CHIP), e três grupos de controlo pareados por sexo e idade foram tratados com epoxomicina e trealose. Foram avaliados os efeitos sobre a morte celular, desdobramento das proteínas e proteostase. Estudos recentes revelaram que as mutações no gene STUB-1 gene levam a uma crescente lista de defeitos moleculares como a desregulamentação da qualidade da proteína, a inibição do proteassoma, a morte celular, diminuição da autofagia e alteração no CHIP e níveis de HSP70. Nos fibroblastos deste paciente com a mutação CHIP, a inibição do proteassoma com a epoxomicina induziu graves alterações fisiopatológicas associadas com a idade, a morte celular e ubiquitinação de proteínas. Além disso, o tratamento com epoxomicina produziu um aumento dependente da dose na clivagem do número de células positivas caspase-3. Contudo, o cotratamento com trealose, um dissacarídeo da glicose presente numa grande variedade de organismos e conhecido como um potenciador da autofagia, reduziu estes eventos patológicos. A aplicação da trealose também aumentou a expressão CHIP e HSP70 e os níveis de radicais livres GSH. Além disso, a trealose aumentou a autofagia macro e mediada (CMA), aumentando os níveis de LC3, LAMP2, CD63 e aumentando a expressão de Beclin-1 e Atg5-Atg12. O tratamento com trealose, em adição, aumentou a percentagem de células imunorreactivas a HSC70 e LAMP2, e reduziu o substrato autofágico, p62. Embora este seja um caso individual com base em apenas um paciente e as comparações estatísticas não sejam válidas entre os grupos de controlo e o paciente, a baixa variabilidade entre os grupos de controlo e as diferenças óbvias com este paciente permite-nos concluir que a trealose, através de sua capacidade de ativação da autofagia, propriedades anti-agregação, efeitos anti-oxidativos e falta de toxicidade, pode ser muito promissora para o tratamento da ataxia relacionada com a mutação CHIP e, possivelmente, um amplo espectro de doenças neurodegenerativas relacionadas com a disconformação da proteína.

Fonte: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0106931